仿制药工艺路线设计:逆合成分析的短板

文摘   科学   2024-11-10 08:01   天津  

有机合成,合成出来,对于以得到目标物为目的的有机合成,达到了目的

有机合成,合成出来,对于以工艺研究为目的的有机合成,没有达到目的


逆合成分析的应用

  • 工艺研究,合成出来,往往不难,难的是如何实现竞争力,竞争力一定是比较出来的,有了比较,逆合成分析的短板就来了。

  • 仿制药的新路线设计,逆合成分析在工艺角度更是有局限性的,因为要和原研进行对比。

  • 当然逆合成分析,本身没有问题,只是工艺角度,逆合成分析带来的路线不一定是优的,一切需要实验验证,而且有了实验不去优化,有时候也无法准确衡量哪个路线更优,因为评价“优”的角度不同。

  • 仿制药的新路线设计,实验为主,分析为辅,因为要对比。


案例分析

  • 下面结构分子如何进行逆合成分析?

  • 理论上比较好的逆合成分析是最后汇聚式合成构建酰胺键,吡唑环的酸和芳基胺


实际如何呢?

  • 最初路线是最后构建酰胺键

  • 改进路线是最后buchwald偶联

最初合成路线

  • 化合物2和BocNH2进行Buchwald反应,得到化合物3
  • 化合物3,盐酸去除Boc,得到化合物4
  • 化合物4和化合物5进行T3P条件下的酸胺缩合得到化合物6a
  • 化合物6a水解酯,得到酸7,再和吗啉进行酸胺缩合得到API(1)

改进路线
  • 化合物5先制备化合物8a
  • 化合物8a直接和化合物2进行酰胺的Buchwald反应,制备化合物6a
  • 再经水解和缩合得到API
参考文献
Org. Process Res. Dev. 2021, 25, 457−468

再聊一下汇聚式合成
  • 汇聚式合成是工艺中更优的选择,工艺本身,通常汇聚点越靠近API越好
  • 但是
    杂质控制角度,不一定是更优的选择,特别是用到类似钯催化的反应,或者致突变杂质产生的反应。
  • 物料分离角度,不一定是更优的选择,早汇聚意味着中间体更容易固化分离,对于中间体是油的情况,早汇聚也许更好。
  • 最近一个案例,看到了原研路线的短板,逆合成分析设计路线可规避短板,但是实际尝试几个实验失败,不知道是设计失败?还是实验研究不够?

原料药合成工艺开发
有机合成工艺文献分享和总结;有机合成工艺经验分享和交流;原料药研发的法规指导文件交流
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