Milvexian:中间体优化后收率提高46%,工艺改造不一定要换路线

文摘   2024-10-27 08:03   天津  
Milvexian(BMS-986177)的结构和中间体1合成路线如下
  • 化合物2和化合物3经Suzuki反应,得到化合物4,收率不高
  • 构建三氮唑得到化合物6,稳健性不好
  • 氯代后,脱O-甲基,大量氢溴酸使用,腐蚀性强
  • 化合物2制备化合物1的总收率24%

中间体1优化后的路线信息
  • Overall, compound 1 was obtained in a 70% overall yield starting from boronic ester 2 
  • the recrystallization of the penultimate intermediate 7 was key to control the purity and the color of the desired 4-chloro-1,2,3-triazole 1
  • 第一步改善了收率
  • 第二、三步更稳健
  • 第五步替换掉了氢溴酸
参考文献
https://doi.org/10.1021/acs.oprd.2c00399
另一个侧链的合成路线

反应条件
(a) Pd(OAc)2, P(n-Bu)Ad2, dioxane, 100 °C; 
(b) Fe, NH4Cl or Zn/HOAc; 
(c) T3P, pyridine, EtOAc, −10 °C to rt; 
(d) 15% Grubbs secondgeneration,EtOAc, reflux; 
(e) H2 (55 psi), Pd(C), EtOH; (f) HCl, MeOH or TFA, CH2Cl2.

API的制备
反应条件
(b) diethylphosphonoacetic acid, POCl3, pyridine, or diethylphoshonoacetic acid, BOP reagent

参考文献
J. Med. Chem. 2022, 65, 1770−1785

原料药合成工艺开发
有机合成工艺文献分享和总结;有机合成工艺经验分享和交流;原料药研发的法规指导文件交流
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