区域选择性杂质13占比很高,有效去除是大问题 小编:吲唑参与反应的共性,选择性研究,尝试大于理论。 杂质15,杂质16和杂质17的产生,虽然占比不大,但是这些酚羟基邻位氧化偶联杂质是颜色产生的根源,尽管有脱气处理但是还是无法解决颜色问题 小编:酚羟基底物参与偶联反应的常见杂质源 反应体系的深颜色,后处理分液操作也是不利的。
杂质13和杂质15,杂质16,杂质17均能得到有效控制 颜色问题也有明显改善,反应结束的反应体系颜色对比如下。
基于杂质控制和后处理问题,以及钯催化剂的研究空间,选择Buchwald策略继续研究。 Buchwald采用溴代物18制备化合物12,代替了最初路线的碘代物7,合成路线如下 小编:很喜欢这个溶剂选择,小编一般喜欢采用甲苯,制备完酰氯,浓缩后直接进行酰化反应,酰胺特点是容易从甲苯中结晶析出,这个案例就是如此。
化合物3制备OMs,然后化合物9的氢氧化钠溶液反应,获得化合物10
反应需要控制pH值大于12,否则亲核取代过程会产生原料3 推测原理,pH值低于12,水主要参与进攻化合物20,得到化合物3。pH值高于12,化合物9的钠盐主要参与进攻化合物20。 小编:酚羟基的亲核能力依赖于负离子。
还原不彻底杂质25 过度还原杂质26和27 甲醇和乙醇为溶剂衍生杂质28,29,30
最初采用CDI策略,但是杂质32问题不容易解决,很难去除。
采用特戊酰氯的酸酐策略前,尝试了其他酸酐法,效果不好(这里不一一列举) 虽然最初采用特戊酰氯,无法避免的杂质34占比8%,很高,但是反应非常快,0度1.5小时完全转化,主峰占比89%,也就是除了杂质34外,其他杂质都很小。 这个案例和小编曾经开发的一个工艺很相似。
结合杂质34产生路径,进行参数研究