GDC0276：多走了几步，收率提高了56%，值！
文摘
科学
2024-10-27 08:03
天津
- 第一步，Boc酸酐在DMAP催化下可以定量的得到化合物1，
- 第二步，SNAr反应，选择性不好，尝试了不同的碱和溶剂，也不能得到很好的结果，比较好的结果是碳酸铯，DMSO体系，异构体杂质7虽然可以去除，但是收率很低。
- 第三步，经物料用量，以及催化剂和配体的优化，确认了G2-PdXPhos，XPhos，磷酸钾体系进行Suzuki反应。后处理除钯，采用Si-thiol，钯残留从504ppm降低到<10ppmin。
- 第四步，三氟乙酸解离叔丁酯得到化合物2，两步收率88%。
- 经典的CDI活化酸，DBU作碱进行缩合反应，研究发现主要杂质是四元环开环导致的杂质13和杂质14。推测是制备化合物3时，化合物12酸性脱Boc，导致四元环开环，衍生而来。
- 化合物3的最初合成路线，氯磺酸异氰酸酯10制备成Boc类型的Burgess试剂11，然后构建四元环磺酰胺12，最后酸性脱Boc得到化合物3，可能导致四元环开环。
- 相比Boc保护法，收率提高，杂质少，用该法得到的磺酰胺3进行缩合制备API，没有发现难缠的开环杂质。
- 采用商业化更便宜的底物，进行SNAr反应，然后经过溴代和插羰构建羧基。虽然多了两步，如果收率能保证，成本可控。
- 实验显示，叔丁醇钾/THF，DMF ，DMA体系均给出了很好的转化，收率80%以上，其中THF收率最高。实验发现把叔丁醇钾以THF溶液形式加入，而不是固体，杂质更小，收率很高。
- 以NBS和二溴海因为溴代试剂，分别研究了不同溶剂对反应的影响。
- 实验显示，酰胺类溶剂给出了很好的结果。尽管THF和乙腈给出的结果不好，但是加入催化量氢溴酸醋酸后，反应转化明显变好。最高99%以上。
- 采用entry 7条件。NBS分批10次加入，反应完成，亚硫酸氢钠淬灭过量的溴试剂。直接在乙腈中析晶。100kg规模，收率98%，纯度99%以上。
- 沿用了第一代路线的催化条件，水解酯基采用氢氧化钾，两步收率92%。
- 以CDI为基础，优化了溶剂和碱，经典的DBU条件反应很不好，反而无机碱给出了很好的结果。其中碱性较弱的磷酸钾效果最好。最后确认了磷酸钾乙酸异丙酯条件。
- SNAr步骤原料价格是最初路线起始原料的1/4，虽然路线多了2步，但是收率从12%提高到68%，各个中间体容易分离，质量可控，工艺稳定。
Org. Process Res. Dev. 2019, 23, 1829−1840
