98%和99%的纯度，最大单杂0.3%和最大单杂0.5%，不是衡量起始原料选择的依据。 质量相对差，杂质研究难度相对大，但是物料供应能力相对好（技术难度相对小）。 有技术壁垒的起始原料或者对起始原料质量要求很严，会影响市场供应，有买不到物料的高风险，这个角度看似两者有关，其实归根是工艺耐受性的问题，和起始原料选择原则无关。
不稳定的起始原料，存在质量保证问题、杂质研究和控制问题，存储问题，归根是持续供应质量可控物料的风险问题。 不稳定的原料，不适合做起始原料。
杂质研究充分与否和起始原料选择无法直接对应，不能说质量研究充分了，杂质研究的很全面，起始原料就不会前延，完全两个概念。 用已经批准的原料药一步制备另一个原料药，主要因为已经批准的原料药质量可控，而非质量研究充分。
供应商多少和市场需求相关，多少是相对的，火热的品种，一大堆起始原料供应商，有些品种，一两家供应商。 供应商少，意味着未来有断货的可能，这个角度看似两者有关，此时需要前延，物料结构可能更简单，有助于出现更多供应能力。 断货是相对的，垄断可能是关键，自己制造起始原料是解决起始原料的关键，这不是指导原则的起始原料选择问题。 多家供应商调研对比，对企业自己是有好处的，但是要特别注意，调研多家供应商合成路线是否一致，不一致的对比意义不大，未来变更级别不一样。
这就是ICH Q11中的“非药物市场”概念，非药物市场应用的起始原料，不需要论证。 非药物市场，医药不用，染料用，断货风险非常低，有助于持续稳定产出原料药。
化学键变化意味着杂质可能也发生变化，理化性质有变化，被清除的机会多，例如这边不溶于水，下一步衍生后可能溶于水；多步化学键变化，意味着起始原料的质量变化，对API的影响风险低。 一步化学键变化，经过多步精制也能去除杂质，一步化学键，杂质变化有限，理化性质没机会变化，只能通过多次相同条件或者不同条件去除，对API影响风险高。
多个化学键变化，但是不分离，杂质可能不可控 一个化学键变化，但是多步纯化分离，杂质可能更可控（2016年，ICH Q11问答文件落地前，征求意见时，我提过这个问题，不知道是否被总公司提交上去） 指导原则明确多个化学键变化，推测基于多个化学键变化，更多情况是有多个有效分离，质量更容易控制。
汇聚式合成，最后一步引入的，非药物市场特定药物的起始原料案例，并不是都被发补要求前延的，但是按照ICH Q11问答文件决策树，是要前延的。 按照指导原则阐述、评估、选择，是否前延，有同品种对比因素、有客观情况因素，当然更多的是指导原则的理解。
