案例一
化合物15溴代制备化合物18
采用DCM/单质溴，中等收率。研究其他可能提高收率的条件，采用乙腈代替DCM（entry 1)，虽然得到了目标物，但是二溴杂质19含量高。
采用NBS或者二溴海因（entry 2和3），不反应。 采用单质溴/氯化铁，DCM，转化非常好，但是溴的操作难度大，而且二氯甲烷也不是很好的溶剂。 采用NBS/AlCl3非常理想的得到了单溴产物，而且还可以采用乙腈为溶剂，避免使用二氯甲烷。 唯一缺点是，反应放热。为了避免二溴杂质19，需要控温加入NBS，大约需要15h，加完几乎反应完。后处理加入水，直接析出产品，2kg规模，91%收率，99%HPLC。
NBS，单质溴和PyH-Br3，以及氢溴酸/氧化剂，均能给出很高有效转化。 从成本和操作角度，选择NBS为溴代试剂。 筛选溴代试剂过程发现，溶剂对溴代选择性影响很大，例如NBS在乙腈中主要得到目标物6，但是在甲苯中主要得到位置异构体杂质7。 这种异构选择性，推测和氢键有关，见下图：
化合物5在溶剂甲苯中，酚羟基的氢和NBS中的酰亚胺的氧形成氢键，酚羟基的邻位进行溴代。但是在乙腈中，乙腈的氮和酚羟基的氢形成氢键，位阻更小的酚羟基的对位进行NBS溴代。 反应过程也会产生杂质8，杂质8不像是大家都认为的NBS过量导致，实验发现，有的新批次NBS就会导致杂质8增大，实验研究发现，采用催化量MSA可以抑制杂质8。
NBS在三氟乙酸/乙腈体系中，进行化合物6的溴代，主要杂质多取代杂质9，位置异构体杂质8和三氟乙酸引入的杂质10 实验研究发现，温度是关键工艺参数，-30度时，杂质8(9%)，杂质9 (3%)，杂质10 (5%)，目标物7的分离收率仅为75%，但是当温度-45度时，这些杂质都会降低，收率可以提高到84%。
质子性溶剂，有助于得到二溴杂质11 非质子溶剂，即使采用2eq.NBS，主要产物也是单溴3 酸催化是必须的 二氯甲烷的选择性，可能和溶解度有关，原料2（248 mg/mL）在DCM中溶解度明显高于产物3(8 mg/mL)。 进一步研究，用乙腈为溶剂，采用三氟乙酸催化可以替代原来二氯甲烷硫酸条件。
以NBS和二溴海因为溴代试剂，分别研究了不同溶剂对反应的影响。
实验显示，酰胺类溶剂给出了很好的结果。尽管THF和乙腈给出的结果不好，但是加入催化量氢溴酸醋酸后，反应转化明显变好。最高99%以上。 采用entry 7条件。NBS分批10次加入，反应完成，亚硫酸氢钠淬灭过量的溴试剂。直接在乙腈中析晶。100kg规模，收率98%，纯度99%以上。
NBS被选择为溴代试剂，溶剂选择醋酸 添加剂的研究发现，加入醋酸钠，醋酸钾，磷酸氢二钾等弱碱性盐，收率可以明显提高。工艺最后选择醋酸钠，用量0.5mol. 实验没有发现杂质1a
案例的依次参考文献
10.1021/acs.oprd.1c00236
10.1021/acs.oprd.0c00241
10.1021/acs.oprd.0c00314
acs.oprd.2c00057
Org. Process Res. Dev. 2019, 23, 1829−1840
Org. Process Res. Dev. 2017, 21, 664−668
