Mitapivat Sulfate:合成路线分析,没有啥价值的印度文献

文摘   2024-11-08 07:03   天津  
Mitapivat Sulfate的结构如下
小编分析
  • 看到这个结构,逆合成分析不难,单纯合成角度难度不大,工艺开发方面分析难度也不大(结晶难度评估除外)。

路线一
(a) pyridine, dichloromethane, 16 h, RT, yield: 98%; 
(b) lithium hydroxide, water, THF, 12 h, 80 °C, yield: 95%; 
(c)PyBOP, DIPEA, dimethylformamide, 12 h, 0 °C, yield: 66%; 
(d) methanol, HCl, sodium bicarbonate, 1 h, RT, yield: 94%; 
(e)cyclopropanecarboxaldehyde, sodium triacetoxyborohydride, acetic acid, dichloromethane, 1 h, 50 °C, yield: 38%.

小编分析
  • 构建酰胺键步骤和还原胺化步骤收率不高,其他步骤收率都很高
  • 构建酰胺键步骤,经过优化研究,收率做到90%左右问题不大。因为酰胺氢还具备缩合能力,此步不适合采用酰氯法。
  • 还原胺化步骤,经过优化研究,收率做到90%左右问题不大

路线二
小编分析
  • 相比路线一,提前完成了还原胺化,或者是提前完成了化合物10的制备,相比路线一没有太多新意价值
路线三
  • 本文献(作者来自印度)介绍的路线如下

小编分析
  • 相比路线一,拖沓,路线长,没有创新点,优势很难看出来
  • 选择对硝基苯甲酸为原料,提前制备化合物16,再还原硝基,然后和路线一基本一致,看似汇聚,实则汇聚,为了汇聚而汇聚。
  • 对硝基苯甲酸价格和对氨基苯甲酸乙酯价格差距不大,相比8-喹啉磺酰氯,成本构不成重要组成。铁粉还原硝基成本低但不环保。

小结
  • 主路线明确,研究起来可纠结的不多,如果哌嗪环能改进,例如不采用保护基。环丙基甲醛价格也不菲,如果这块能突破也不错。

参考文献
https://doi.org/10.1021/acs.oprd.4c00319
An Alternate, Efficient Synthetic Process for a Hemolytic Anemia
Drug: Mitapivat Sulfate

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