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中国卒中学会Stroke and Vascular Neurology（SVN, IF 4.4）编辑部长期以来开展以“英文文献分享与导读”为形式的研究生文献学习活动 —— SVN JOURNAL CLUB，参与的硕博研究生需要全程用英文完成文献汇报及问答讨论，对于研究生学术研究能力及英语口语水平具有显著的提升作用。与此同时，设立“研究生园地”系列专栏，特邀该学术活动的发起者与组织者 —— 首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心刘丽萍教授，担任栏目主编，在每期JOURNAL CLUB结束后，于该专栏总结并分享学习心得体会。截至目前，已举办70期活动。我们欢迎并积极鼓励全国各机构院校青年研究生们，及专家导师们，报名参与JOURNAL CLUB系列活动，在此分享您们在文献阅读过程中的心得体会或疑问困惑，我们将为大家搭建一个互动交流、展示风采的窗口与平台。
第71期研究生园地，由来自首都医科大学附属北京天坛医院的在读硕士研究生赵博雅与大家分享发表于2024年6月14日在线刊发于The New England Journal of Medicine（NEJM）的“Reteplase versus Alteplase for Acute Ischemic Stroke”一文。
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研究背景与目的
再灌注治疗是缺血性卒中的循证干预措施，静脉注射阿替普酶是国际认可的标准溶栓药物，用于治疗发病4.5小时内的急性缺血性卒中，但仍需要替代的溶栓药物。与阿替普酶相较，瑞替普酶在急性缺血性卒中患者中的疗效和安全性尚不清楚。本研究比较了在发病4.5小时内符合静脉溶栓条件的急性缺血性卒中患者中，应用18 mg+18 mg（间隔30分钟）瑞替普酶或标准剂量阿替普酶的功能结局。
研究方法
RAISE（Reteplase versus Alteplase for Acute Ischemic Stroke）试验是一项3期、多中心、前瞻性、开放标签、非劣效性、盲法终点评估随机试验。研究团队以1:1的比例将发病4.5小时内的缺血性卒中患者随机分配至静脉注射瑞替普酶（18 mg+18 mg，间隔30分钟）或静脉注射阿替普酶（0.9 mg/公斤体重，最大剂量90 mg）。主要疗效结局为90天时良好功能结局，定义为改良Rankin量表评分（mRS）0-1分。主要安全性结局为发病36小时内出现的症状性颅内出血。707例患者被分配接受瑞替普酶治疗，705例患者被分配接受阿替普酶治疗。瑞替普酶组79.5%的患者和阿替普酶组70.4%的患者功能转归良好（RR 1.13; 95%CI 1.05 to 1.21; 非劣效性P<0.001, 优效性P=0.002）。在发病后36小时内出现症状性颅内出血的患者中，瑞替普酶组700例中有17例（2.4%），阿替普酶组699例中有14例（2.0%）（RR 1.21; 95%CI 0.54 to 2.75）。90天内颅内出血的发生率，瑞替普酶组高于阿替普酶组（7.7% vs. 4.9%; RR 1.59; 95%CI 1.00 to 2.51），不良事件的发生率也是如此（91.6% vs. 82.4%; RR 1.11; 95%CI 1.03 to 1.20）。![]()
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研究结论：对于发病后4.5小时内的缺血性卒中患者，瑞替普酶相较于阿替普酶更有可能带来良好的功能结局。
根据非劣效界值计算公式：M2=e（1-f）ln（M1）
其中M1为阳性对照药物与安慰剂之间的差异。根据2篇经典的阿替普酶与安慰剂对照试验，选取阿替普酶的RR值为1.15。为确保Reteplase至少保留了Alteplase一半以上的疗效，定义f值为0.5，由此计算非劣效性界值为0.93。ITT（intention-to-treat）：指对所有随机化患者进行分析，而无论其是否依从计划的治疗方案，可最大限度地保持初始随机化，减小偏倚；mITT（modified intention-to-treat）：是在传统意向性分析的基础上，对一些情况进行调整或修正，以更好地反映实际治疗情况。当受试者出现以下3种情况时，可以将受试者剔除，应用mITT进行分析：（1）纳入受试者进行随机分组后，部分受试者由于某种原因脱离试验，没有接受干预；（2）接受了干预措施且进行了数据收集，但未完成最终完整数据收集的人群；多重插补法（multiple imputation）、临界点分析（tipping point analysis）均为处理缺失数据的方法。多重插补法，认为缺失值是随机的，其值可通过已观测到的值进行预测与插值。多重插补方法分为3个步骤：（1）通过已知数值建立插值函数，估计出待插补的值，然后在数值上再加上不同的偏差，形成多组可选插补值，形成多套待评估的完整的数据集；（3）评价每个数据集的结果，根据模型的评分选择最佳的补插值。临界点分析法，首先枚举因缺失值导致的“所有”可能结果，再进一步找到使组间比较的P值发生变化（与显著性水平比较）的组合，P＜0.05表明否定零假设，这些组合所占比例越大，表明该试验成功的可靠性越大。由于RR值相较于OR值可以更直观地表达临床意义，目前越来越多的试验选择RR值替代OR值，可以应用Log-binomial回归、泊松回归（Possion regression）、稳健泊松回归（Robust possion regression）3种方法来分析RR值。应用Log-binomial时，若数据分布比较偏，该模型不易收敛，不易算出RR值。而泊松回归的置信区间过宽。此时可以应用稳健泊松回归，收敛其置信区间。
赵博雅
住院医师，硕士研究生在读
首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心
研究方向：脑血管病和神经重症
导师：刘丽萍 教授
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