由首都医科大学附属北京天坛医院王拥军教授牵头、协同中国55家研究医院共同完成的针对原研替奈普酶治疗急性缺血性卒中的多中心、前瞻性、随机化、开放标签、盲法终点的III期临床试验 —— ORIGINAL研究结果重磅发布，研究全文现已于2024年9月12日在线刊发于JAMA杂志上[1]。![]()
图. ORIGINAL研究在JAMA杂志在线刊发ORIGINAL研究结果解读专家寄语
该研究共纳入1489例中国急性缺血性卒中（AIS）患者，评估比较了在症状出现4.5小时内，原研替奈普酶（0.25 mg/kg）与阿替普酶在AIS患者中的疗效和安全性。替奈普酶是一种新型溶栓药物，基于阿替普酶的三个氨基酸结构位点修饰而来。ORIGINAL研究招募了年龄≥18岁、发病4.5小时内符合标准静脉溶栓条件的AIS患者，NIHSS评分为1～25分（含边界值），未排除计划进行血管内血栓切除术的患者。受试者入组后按1:1比例随机分配至静脉注射原研替奈普酶组（0.25 mg/kg）或阿替普酶组（0.9 mg/kg）。治疗组之间的患者基线特征相似。结果显示，在主要疗效终点方面，72.7%（532/732）原研替奈普酶组和70.3% （515/733） 阿替普酶组达到了90天时良好功能结局（校正后RR=1.0278，95%CI 0.9678-1.0915），满足预先设定的非劣效界值0.937，非劣效成立。![]()
主要结局的敏感性分析和补充分析的结果与主要分析的结果保持一致。在预先设定的亚组分析中，几乎所有亚组点估计值均>1，在年龄>80岁的患者亚组中观察到风险比为2.44，年龄亚组的交互P值<0.05。
![]()
图. ORIGINAL亚组分析结果
在安全性方面，原研替奈普酶组和阿替普酶组中36h出现sICH的患者比例均为1.2%（RR=1.005，P>0.05），90天死亡率分别为4.6%和5.8%（RR=0.795，P>0.05）。两者安全性相似。
历数替奈普酶循证证据，在ORIGINAL研究中我们能发现什么？
当前，全球范围内广泛开展了应用原研替奈普酶静脉溶栓治疗AIS的临床研究。ORIGINAL研究验证了在症状发作4.5小时内的AIS患者中，原研替奈普酶与阿替普酶相较在良好功能结局（mRS评分为0-1）方面的非劣效性。该研究结果与此前在加拿大开展的AcT研究、在英国完成的ATTEST-2研究结果是一致的[1-3]。
ORIGINAL研究纳入了广泛的中国AIS患者人群（包括伴有功能障碍的轻度AIS患者（NIHSS评分≤4分）和计划行机械取栓的患者等）。本试验纳入的AIS人群符合国际指南中的溶栓治疗推荐意见，反映了临床实践中符合溶栓治疗标准的患者的使用情况，使得研究结果具备普适性。
ORIGINAL研究预先设定了亚组分析，分层因素包括性别、年龄、基线NIHSS评分、给药时间、房颤史、糖尿病史和是否桥接取栓，在这些亚组中主要结局与整体保持一致。而在＞80岁患者亚组中观察到了替奈普酶改善结局的积极趋势，这一趋势需要在更大样本量的研究中观察论证。最近完成的Ⅲ期研究（包括ATTEST 2和TASTE）的结果将进一步阐明0.25 mg/kg替奈普酶在不同患者群体中的有效性和安全性[3,5]。
在安全性方面，ORIGINAL研究两个治疗组中sICH和任何颅内出血的发生率均相似，90天死亡率和mRS评分5-6分患者比例在组间没有差异。
ORIGINAL研究进一步巩固了替奈普酶在急性缺血性卒中治疗中的应用。在既往TAAIS、TNK-S2B、ATTEST、NOR-TEST和EXTEND-IA TNK、AcT等研究的基础上[2, 6-10]，进一步完善了全球范围内原研替奈普酶用于卒中静脉溶栓的循证证据。ORIGINAL研究与既往研究（囊括不同卒中严重程度的非亚洲人群）具有可比性，预计原研替奈普酶在中国患者中的总体治疗效果与中国以外的其他卒中患者相似。
大咖齐聚点评ORIGINAL研究：替奈普酶将如何续写卒中救治新篇章？
作为一项高质量临床研究，ORIGINAL研究提供了可信、可靠的研究结果和结论，证实了原研替奈普酶在发病4.5小时内的中国AIS患者的静脉溶栓治疗中的有效性和安全性，这项在中国开展的静脉溶栓研究，为原研替奈普酶进一步完善了全球的循证证据，补充了原研替奈普酶在轻型卒中人群和桥接治疗人群中的证据，将促进全球脑血管病再灌注治疗的发展。在我国，卒中是成年人死亡和致残的首位病因，ORIGINAL研究为国内原研替奈普酶用于卒中静脉溶栓的适应症递交提供了关键证据，期待原研替奈普酶未来尽快进入临床应用，为我国AIS患者提供更多的溶栓治疗选择，进一步推动我国卒中中心和质控体系的建设，为中国卒中救治事业添砖加瓦。
[1] Xia Meng, Shuya Li, Hongguo Dai, Guozhi Lu, Weiwei Wang, Fengyuan Che, Yu Geng, Minghui Sun, Xiyan Li, Hao Li, Yongjun Wang. Tenecteplase vs Alteplase for Patients with Acute Ischemic Stroke: The ORIGINAL Randomized Clinical Trial.[2] Menon BK, Buck BH, Singh N, et al. Intravenous tenecteplase compared with alteplase for acute ischaemic stroke in Canada (AcT): a pragmatic, multicentre, open-label, registry-linked, randomised, controlled, non-inferiority trial. Lancet. 2022; 400(10347): 161-169.[3] Muir K, Ford G, Ford I, et al. Tenectplase versus alteplase for acute stroke within 4.5h of onset: the second alteplase-tenecteplase trial evaluation for stroke thrombolysis (ATTEST-2). World Stroke Congress 2023; 10-12 October 2023; Toronto, Canada; LBO006/#2805.[4] Wang Y, Li S, Pan Y, et al. Tenecteplase versus alteplase in acute ischaemic cerebrovascular events (TRACE-2): a phase 3, multicentre, open-label, randomised controlled, non-inferiority trial. Lancet. 2023; 401(10377): 645-654.[5] Mark Parsons. Tenecteplase Versus Alteplase for Stroke Thrombolysis Evaluation with Perfusion lmaging Selection within 4.5 Hours of Onset (TASTE): A Multicentre, Randomised, Controlled PhaseⅢNon-inferiority Trial[C]. 2024 European Stroke Organisation Conference (ESOC); Presentation ID O003, May 15, 2024, Basel, Switzerland.[6] PARSONS M, SPRATT N, BIVARD A, et al. A randomized trial of tenecteplase versus alteplase for acute ischemic stroke[J]. N Engl J Med, 2012, 366(12): 1099-1107.[7] Haley E J, Thompson J L, Grotta J C, et al. Phase IIB/III trial of tenecteplase in acute ischemic stroke: results of a prematurely terminated randomized clinical trial[J]. Stroke, 2010, 41(4): 707-711.[8] HUANG X, CHERIPELLI B K, LLOYD S M, et al. Alteplase versus tenecteplase for thrombolysis after ischaemic stroke (ATTEST): a phase 2, randomised, open-label, blinded endpoint study[J]. The Lancet Neurology, 2015, 14(4): 368-376.[9] Logallo N, Novotny V, Assmus J, et al. Tenecteplase versus alteplase for management of acute ischaemic stroke (NOR-TEST): a phase 3, randomised, open-label, blinded endpoint trial. Lancet Neurol. 2017; 16(10): 781-788.[10] Campbell BC, Mitchell PJ, Churilov L, et al. Tenecteplase versus alteplase before endovascular thrombectomy (EXTEND-IA TNK): A multicenter, randomized, controlled study. Int J Stroke. 2018; 13(3):328-334.![]()
- Stroke & Vascular Neurology（SVN）杂志主编
- 主要研究方向是缺血性脑血管病复发机制和干预策略，发现了脑血管病复发的关键分子机制，开创了短程双通道双效应脑血管病联合治疗方法（简称CHANCE），改写了全球脑血管病指南，使患者复发风险下降32%；发现了影响CHANCE新方法的药物基因并在此基础上创建精准医学的个体化方案，使复发风险再下降20%；他揭示了脑血管病残余复发风险机制，研发了针对新机制新靶点的治疗药物，并实现产业化
- 以第一或通讯作者在NEJM、LANCET、JAMA、BMJ等期刊发表论文200余篇。参与设计和作为主要完成人的大型临床研究在顶级医学杂志NEJM占同期发表脑血管病研究论著总数的30%
- 以第一完成人获国家科技进步二等奖2项、省部级一等奖2项，获首批全国创新争先奖章、中源协和生命医学成就奖、谈家桢临床医学奖、全国杰出专业技术人才称号、世界卒中组织（WSO）最高成就奖—“主席奖”、2022年度“何梁何利基金科学与技术进步奖”
本文章仅供医疗卫生专业人士为学术交流或了解医学资讯目的使用，不构成对任何药物或治疗方案的推荐和推广。本文章所含信息不应代替医疗卫生专业人士提供的医疗建议。
投稿 / 转载 / 商务合作：csa.svn@chinastroke.net
Email：csa.svn@chinastroke.net地址：北京市丰台区南四环西路119号B区1号楼508室点击下方“阅读原文”，浏览ORIGINAL研究全文本公众号对其刊载的所有内容，包括文字、图片、音视频资料以及版式设计等享有版权，未经本公众号授权同意，其他任何机构不得以任何形式侵犯本公众号作品著作权，包括但不限于：擅自复制、链接、非法使用或转载，或以任何方式建立作品镜像。转载请联系后台或邮箱。如获转载授权，发布请注明出处，不得擅自修改文章内容
