Original research
Exosomes-mediated delivery of miR-486-3p alleviates neuroinflammation via SIRT2-mediated inhibition of mitophagy after subarachnoid hemorrhageBin Sheng, Sen Gao, XiangXin Chen, Yang Liu, Niansheng Lai, Jin Dong, Jiaqing Sun, Yan Zhou, Lingyun Wu, Chun-Hua Hang, Wei Lidoi: 10.1136/svn-2024-003509Stroke & Vascular Neurology（SVN）最新上线文章“Exosomes-mediated delivery of miR-486-3p alleviates neuroinflammation via SIRT2-mediated inhibition of mitophagy after subarachnoid hemorrhage”，来自南京大学医学院附属鼓楼医院神经外科杭春华教授、李伟教授等。神经炎症在蛛网膜下腔出血（SAH）的发病机制中起重要作用，但目前尚无有效的治疗方法。MicroRNAs调控神经功能障碍的多个方面。既往研究发现外泌体携带的miR-486-3p与SAH的病理生理过程相关。在不受血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）限制的情况下靶向递送miR-486-3p，是一种缓解SAH相关神经炎症的有前景的策略。本研究通过修饰外泌体（Exo）构建RVG-miR-486-3p-Exo（Exo/miR），实现miR-486-3p至脑部的靶向递送。通过神经功能评分、脑含水量测定、BBB损伤评估、流式细胞术及FJC染色等方法检测miR-486-3p对SAH的作用。采用Western blot、ELISA和RT-qPCR等方法检测相关蛋白及mRNA水平。通过免疫荧光染色和激光共聚焦检测线粒体、溶酶体和自噬体的表达，并通过透射电子显微镜观察SAH后小鼠脑组织中的线粒体自噬水平。尾静脉注射Exo/miR提高了miR-486-3p在SAH小鼠脑组织中的靶向递送，通过改变小胶质细胞的表型转换，抑制sirtuin 2（SIRT2）的表达、增强线粒体自噬，从而降低了神经炎症相关因子的水平，缓解了神经行为障碍、脑水肿、BBB损伤及神经退行性病变。进一步研究发现，该机制是通过调控SIRT2进入细胞核后过氧化物酶体增殖激活受体γ辅激活因子1α（PGC-1α）的乙酰化水平实现的。
Figure 1. Exo/miR alleviates neuroinflammation and improves neurological functions by microglial polarisation.
Figure 2. Exo/miR alleviates neuroinflammation by promoting mitophagy after SAH.
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Figure 3. Exo/miR reduces neuroinflammation through SIRT2.Figure 4. SIRT2 inhibits mitophagy activity in microglia.
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Figure 5. SIRT2 enter the nucleus and deacetylation of PGC-1α.
Figure 6. PGC-1α promotes mitophagy activity in microglia.
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Figure 7. Schematic illustration of the effect of Exo/miR on alleviate neuroinflammation in SAH mice.
研究结论：Exo/miR治疗通过抑制SIRT2表达并激活线粒体自噬，减轻了SAH后的神经炎症，具有潜在的临床应用价值。
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