Original research
PRCP is a promising drug target for intracranial aneurysm rupture supported via multi-omics analysisJinghao Wu, Yunyun Mei, XinYu Li, Wen-Kai Yu, Zi Han Zhou, Yinghao Yang, Pengpeng Niu, Yunchao Wang, Chang-He Shi, Hanghang Zhu, Wenjun He, Yuan Gao, Yuming Xu, Yusheng Lidoi: 10.1136/svn-2023-003076
Stroke & Vascular Neurology（SVN）新近上线文章“PRCP is a promising drug target for intracranial aneurysm rupture supported via multi-omics analysis”，来自郑州大学第一附属医院李玉生教授等。脑动脉瘤是一类危及生命的脑血管疾病。目前尚无有效的治疗方法来干预疾病进展。孟德尔随机化（Mendelian randomisation, MR）被广泛用于重新纯化已获批准的药物并明确新的治疗靶点。鉴于此，本研究旨在探究预防脑动脉瘤形成和破裂的有效药物靶点，并分析其潜在机制。作者团队通过整合双样本孟德尔随机化分析、共定位分析和基于汇总数据的孟德尔随机化（summary data-based Mendelian randomisation, SMR）分析，评估血液和脑部可成药顺式表达数量性状基因位点（cis-expression quantitative trait loci, cis-eQTLs）对颅内动脉瘤（intracranial aneurysm, IA）、未破裂颅内动脉瘤（unruptured intracranial aneurysm, UIA）和颅内动脉瘤破裂引发的蛛网膜下腔出血（subarachnoid haemorrhage, SAH）的因果关系。可成药基因来自Chris Finan等人的研究，cis-eQTLs来自eQTLGen和PsychENCODE联盟。使用蛋白质组学和转录组学数据验证结果。单基因功能分析探讨潜在机制，最终构建药物-基因调控网络。Figure 1. The diagram of drug target screening. eQTL, expression quantitative trait locus; IA, intracranial aneurysm; pQTL, protein quantitative trait loci; SAH, subarachnoid haemorrhage (the rupture of intracranial aneurysms); SMR, summary-data-based Mendelian randomisation; TSS, transcription start sites; UIA, unruptured of intracranial aneurysm.
研究结果显示，通过MR分析，在血液中明确了4个潜在药物靶点，包括SAH的脯氨酰羧肽酶（PRCP）、蛋白酶体20S亚基α4（PSMA4）、LTBP4和GPR160。此外，经多重检验校正后，IA存在两个潜在药物靶点（PSMA4和SLC22A4），UIA存在一个潜在药物靶点（KL）（P逆方差加权<8.28e-6）。共定位和SMR分析的有力证据证实了PSMA4和PRCP在结局中的相关性。PRCP循环蛋白升高与较低的SAH风险相关。疾病队列中的PRCP基因表达显著下调。Figure 2. Forest plot for MR results between blood eQTL and outcomes (IA, SAH and UIA). eQTL, expression quantitative trait locus; IA, intracranial aneurysm; MR, Mendelian randomisation; SAH, subarachnoid haemorrhage (the rupture of intracranial aneurysms); UIA, unruptured of intracranial aneurysm.
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Figure 3. The summary-data-based Mendelian randomisation (SMR) result of PRCP with SAH risk. (A) The SMR locusplot. Top plot, gray dots represent the p values for SNPs from the SAH genome-wide association studies, diamond represents the p value for PRCP from the SMR test and the dashed line indicates the Bonferroni-corrected p value threshold. Bottom plot represent the eQTL p values of SNPs associated with expression PRCP in the blood. (B) The SMR effect plot. The horizontal axis represents the effect sizes of SNPs on PRCP, While the vertical axis represents the effect sizes of SNPs on SAH risk. eQTL, expression quantitative trait locus; PRCP, prolylcarboxypeptidase; SAH, subarachnoid haemorrhage (the rupture of intracranial aneurysms); SNP, single nucleotide polymorphism.
研究结论：本研究支持血液中PRCP基因表达升高与IA破裂风险降低存在因果关系。相反，血液中PSMA4表达升高与IA破裂和形成风险增加存在因果关系。更多内容详见文章原文：https://svn.bmj.com/content/early/2024/08/23/svn-2023-003076，或点击文末“阅读原文”。本文章仅供医疗卫生专业人士为学术交流或了解医学资讯目的使用，不构成对任何药物或治疗方案的推荐和推广。本文章所含信息不应代替医疗卫生专业人士提供的医疗建议。投稿 / 转载 / 商务合作：csa.svn@chinastroke.netEmail：csa.svn@chinastroke.net地址：北京市丰台区南四环西路119号B区1号楼508室本公众号对其刊载的所有内容，包括文字、图片、音视频资料以及版式设计等享有版权，未经本公众号授权同意，其他任何机构不得以任何形式侵犯本公众号作品著作权，包括但不限于：擅自复制、链接、非法使用或转载，或以任何方式建立作品镜像。转载请联系后台或邮箱。如获转载授权，发布请注明出处，不得擅自修改文章内容
