作者 | 辰公子
审核 | 涟濯
来源 | 医界望远镜
2024年9月8日夜，WCLC大会进行到第二日，当天首场主席研讨会（Presidential Symposium）上，万众瞩目的HARMONi-2研究结果正式公布。
研究的试验组和对照组分别为PD-1/VEGF双抗依沃西单抗（AK-112）与帕博利珠单抗（K药），二者在PD-L1阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗直接对决。
3个月前，康方生物已经宣布，HARMONi-2研究达到无进展生存期（PFS）的主要终点。依沃西单抗成为全球首个且唯一在3期单药头对头临床研究中证明疗效显著优于K药的药物。
如何评估HARMONi-2研究？
默沙东研究实验室首席医学官Eliav Barr博士曾公开表示，PD-1与VEGFi的联用在PFS上能取得积极结果已经得到多次证实，但总生存期（OS）则更难呈现。
这番评论直接避开了HARMONi-2研究主战场，一方面把结局定义在了更遥远的OS结果上，另一方面也暗暗将PD-1/VEGF双抗与PD-1+VEGF连用组合划上等号。
OS结果暂且不论，PD-1/VEGF双抗对PD-1单抗的优势有多大？双抗是否约等于PD-1+VEGFi联用？
在已知研究得出阳性结果的情况下，上述问题是定义HARMONi-2研究意义的关键。
好在此前K药已经做出了充分的研究：
KN-024是K药“去化疗”一线治疗TPS≥50%的NSCLC
KN-042是K药“去化疗”一线治疗TPS≥1%的NSCLC
LEAP-007是K药+仑伐替尼 vs K药一线“去化疗”治疗TPS≥1%的NSCLC
透过这些研究的结果数据看HARMONi-2研究，更能感受其含金量。
HARMONi-2研究结果公布时，现场掌声雷动
大超预期的mPFS
HARMONi-2研究共纳入398例中国PD-L1 TPS≥1%的NSCLC患者，其中鳞癌181例，占比45.5%，高于KN-042中的38.5%与KN-024中的18.4%，而鳞癌患者免疫单药治疗效果比非鳞患者差。另外研究还纳入了53(13.3%)例肝转移和72 (18.1%)例脑转移患者。
结果显示，与K药相比，依沃西单抗显著延长患者的mPFS（11.14个月 vs 5.82个月，p＜0.0001），数值接近翻倍，HR为0.51，降低了患者疾病进展或死亡风险49%，展现出绝对的优势。
KN-042研究中，K药 vs 化疗的mPFS为5.4个月vs 6.5个月，中国人群为6.4 vs 6.8个月。
HARMONi-2研究纳入TPS≥50%的患者168例， 占比42.2%，与KN-042研究中46.8%的比例（599/1279例）相差不大，所以鳞癌比例更大的HARMONi-2研究中K药mPFS应该更低一些，结果也是如此，mPFS介于KN-042与KN-042中国人群之间。
另外，在LEAP-007研究中，K药+仑伐替尼（可乐组合） vs K药的mPFS为6.6个月 vs 4.2个月（HR 0.78，p=0.00624），这也是Eliav Barr博士谈到的PD-1联合VEGF在mPFS上取得获益的证据
LEAP-007研究最后是没有在OS上取得获益的，两组的mOS结果为14.1个月 vs 16.4个月，意味着在一线进展后，联用组 vs 单药组的mOS为7.5个月 vs 12.2个月。
那么与LEAP-007对比，依沃西单抗显然是取得了更为显著的获益。mPFS绝对值获益从2.4个月延长到了5.32个月，HR从0.78降低到了0.51，证明PD-1/VEGF双抗与PD-1+VEGF联用并不相等，而是有很大不同。
这样的数据，即便患者后线治疗的OS与LEAP-007相当，依沃西单抗 vs K药的mOS也可以达到18.64个月 vs 18.02个月，数值上更优。
另外，LEAP-007研究中，“可乐组合”在安全性上的劣势，被认为是导致后线治疗里OS获益大幅降低的原因之一。而HARMONi-2研究中依沃西单抗的安全性结果非常良好。
LEAP-007中，“可乐组合”与K药相比，3-5及TRAE发生率为57.9% vs 24.4%，导致死亡的TRAE为5.2% vs 1.9%，导致停药的TRAE为29.1% vs 11.2%。
而HARMONi-2研究中，依沃西单抗 vs K药≥3级的TRAE发生率为29.4% vs 15.6%。而在严重TRAE方面，依沃西单抗甚至表现更优，导致死亡TRAE为0.5% vs 1.0%，导致停药的TRAE为1.5% vs 3.0%。
而在被认为抗VEGF不适用的鳞癌患者中，依沃西单抗的安全性甚至表现的更好，两组≥3级TRAEs为22.2% vs 18.7%。
LEAP-007安全性分析
HARMONi-2安全性分析
HARMONi-2研究irAEs与VEGF相关AE分析
接下来我们看看亚组分析。
PD-L1高表达，优势更大！
PD-L1高表达（TPS≥50%）人群被认为是K药的优势领域。
KN-024研究中，K药 vs 化疗的mPFS为7.7个月 vs 5.5个月，HR为0.50；KN-042研究PD-L1高表达人群里中，K药 vs 化疗的mPFS为7.1个月 vs 6.4个月，HR 0.81。
因此，HARMONi-2研究中依沃西单抗在PD-L1高表达人群中的表现也是本次的看点之一。结果可以看到，PD-L1高表达人群里，依沃西单抗的优势比PD-L1低表达人群中更大，HR达到了0.46。
报告并没有给出具体数值，我们自己划个线推测一下，PD-L1低表达人群，两组的mPFS估计在8个月 vs 5.5个月。
而在PD-L1高表达人群里，K药的mPFS大概是7个月出头，符合在KN-042和KN-024中的表现，而依沃西单抗的mPFS大约是11个月多，且两组曲线持续分开，有长期获益的潜力。
另外，鳞癌与肺鳞癌的亚组分析里，依沃西单抗也展现了这样奇特的获益，在不被看好的鳞癌患者中取得了更优的HR值，达到0.48，再一次表明双抗不等于单抗+单抗。
崩开的一角
2016年被认为是“KO大战”的转折点，在此之前，O药凭借先发优势以及更深厚的积累在销售额上一路领先。
而在一线NSCLC这一关键适应症，BMS却因轻视了生物标志物的重要性而导致试验失败，K药则凭借在PD-L1高表达人群里的显著获益大获成功。
当年K药获胜的研究，正是KN-024。K药也就此开启冲击“药王”之路。
如今8年过去，在曾经获胜的一线NSCLC上，K药被挑落。
“王座”的一角，崩开了……
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