作者 | 辰公子
来源 | 医界望远镜
肿瘤分期越早，患者预后越好，临床试验的周期越长，取得证据的要求越高。因此，尽管近几年晚期肝癌已逐步出现多种一、二线治疗方案，但中期肝癌的标准治疗仍主要依赖有几十年历史的TACE（Transcatheter Arterial Chemoembolization，经动脉化疗栓塞术）。
中期肝癌异质性较强，临床特征差异大，过去20多年时间肝癌的分期不断细化，其中BCLC分期更新了5次，4次都在中期肝癌部分进行了调整[1]。
随着系统治疗药物取得的爆发式突破，TACE联合系统治疗在人群、方案、时机上都存在巨大的探索空间，在临床实践中，全球专家也进行了各自的探索，但全球中心的大样本III期研究目前仅有EMERALD-1，提示TACE联合免疫序贯靶免联合治疗的潜在获益，而在TACE联合治疗上仍存在高级别证据的空白。
LEAP-012研究的重要意义之一，就是填补了这一中期肝癌证据的空白，从各个层面给中国的临床实践提供了参考证据。
试验设计
基于大样本量中国人群的方案探索
LEAP-012的试验设计在各个层面上都尽量追求科学严谨的同时，更接近临床实践[3]。
入组人群：中国患者比例高，病因复杂更贴合临床实践
研究共纳入480例患者，其中中国患者比例高达43.3%，与EMERALD-1[4]的11.7%相比，临床结果对于中国的临床实践更具参考价值。纳入的患者群体主要是中期不可切除肝癌，排除了门脉癌栓或肝外转移，对应BCLC A、B期。
这部分人群BCLC指南现在的推荐治疗方案包含了TACE和系统治疗，TACE是优先推荐，但系统治疗的使用条件非常模糊。
根据2022版BCLC指南：如果患者不符合“扩展肝移植标准”，也不符合TACE预后最佳的标准，应考虑系统治疗。对于包括弥漫性、浸润性、广泛肝脏受累的HCC患者，无法从TACE中获益，应推荐系统治疗，但启动的时机尚不明确。
同样，在中国指南中，虽然在CNLC IIb~IIIa期的治疗方案中提及了系统治疗，但由于缺乏强有力的循证证据，尤其是中国人群的循证缺乏，系统治疗的启动时机也并不明确。
治疗方案：探索新的系统治疗时机
入组的患者按照1:1随机分配接受TACE+仑伐替尼+帕博利珠单抗或TACE+安慰剂治疗。
重点是治疗的顺序。对于BCLC B期的患者，国内临床上主流的治疗方案还是先进行TACE，后续跟进系统治疗。系统治疗的时机上面写了，尚不明确。
先于LEAP-012公布研究结果的EMERALD-1 其治疗方案则存在较大差异，采用了起始TACE+免疫治疗，末次TACE结束后使用免疫+抗血管生成治疗。看上去是三联方案，但其实方案类似于序贯，没有TACE+ICI+抗血管生成同时使用的时间。
而LEAP-012研究则是将ICI与VEGF的使用时机大幅提前，TACE治疗的全程都与系统治疗联用，这对于临床来说是一次非常重要的探索。
人群分层：验证了“中国标准”
LEAP-012研究在BCLC分期的基础上，采用了“6 and 12”模型对肿瘤负荷进行分层。这是是由我国西安国际医学中心医院消化病医院执行院长韩国宏教授团队于2019年首先提出的，专门针对TACE标准人群进行疗效预测的标准。
而2020年LEAP-012研究启动级应用了这一评估标准，并纳入了分层分析，很有可能是首个采用“6 and 12”分层的大型国际多中心III期临床研究，进一步推动了中国标准的国际化。
去年，“6 and 12”也已被纳入美国肝病研究学会（AASLD）发布《2023肝细胞癌（HCC）治疗实践指南》，用于肝癌局部治疗规范的制定。
而从试验结果来看，根据“6 and 12”进行的分层也很好的预测了TACE基础上增加ICI+Tki的额外获益，是重要的临床指导。
显著获益，新方案诞生
虽然是初次的中期分析，但LEAP-012的研究结果给出的信息量很大，除了给出ORR（RECIST1.1和mRECIST两种评估标准）、PFS和OS这样的疗效数据以及安全性数据外，也公布了后续治疗方案的情况。而EMERALD-1研究目前还没有披露OS数据，前期的疗效能否转化成OS获益趋势是不确定的。
各亚组也展现了一致的PFS获益。BCLC C期、ECOG评分1分、Child-Pugh评分较高的患者，可能是亚组样本量太小，数据异质性高，也可能由于身体基础条件较差，体现出的结果是接受LEAP-012这样强度较高的治疗方案时不能很好耐受，但不具有统计学价值。
OS方面，两组mOS均未达到，但治疗组已展现出OS获益趋势，1年OS率为89.0% vs 83.1%，2年OS率为74.6% vs 68.6%，HR 0.80，p=0.0867。
OS亚组分析与PFS亚组的获益基本一致。比较特别的是“肿瘤负荷评分≤6”的人群，这部分患者显著的PFS获益竟没有转化成OS获益，可能是肿瘤负荷较低的患者本身进展较缓慢，使用TACE预后较好，后续治疗对OS产生的影响更大。而且HR正好卡在1.02，表明“6 and 12”的分层极为精准，这也是LEAP-012研究带来的临床价值。
另外，在中国，肝癌患者的中晚期占比巨大，同时由于“转化治疗”概念的推广及引用，治疗方案的ORR及缩瘤方面的证据具有极大的意义。
根据RECIST1.1标准（下图左），两组的ORR为46.8% vs 33.3%，PD率为6.8% vs 14.8%，DOR为12.6个月 vs 10.7个月。
下一步的探索
LEAP-012的临床价值巨大，提供了大样本量中国人群的高级证据， 为既往治疗范式较为模糊的人群提供了相对明确的提高获益的治疗方案，证实了 “中国分层”的精确性，也进一步提高了中期肝癌患者的降期的可能性。但同时也有一些问题没有解决。
首先，LEAP-012研究尽管证实了三联方案的获益，但并未设置仑伐替尼+TACE的治疗组，使得免疫疗法在其中起到的作用并不明确。
此前LAUNCH研究[5]已经证实了仑伐替尼+TACE对于晚期肝癌患者的获益，而在中期肝癌里，单独使用仑伐替尼+TACE是否足够有效？在LEAP-012研究中并没有得到结论。
毕竟EMERALD-1研究结果表明IO+TACE与TACE无明显差异，抗肿瘤活性主要来自抗血管生成药物，IO+抗VEGF+TACE的不良事件却会显著高于抗VEGF+TACE。增加免疫疗法后带来的疗效提升需要进一步的到验证，以明确其带来的风险获益为正收益。
总之，旧的迷雾已经散去，中期肝癌的临床治疗已经踏出了最关键的一步，那未来的探索便都有了基础。
版权/免责声明：
本文内容仅用于医疗行业信息传播、知识分享，我们会对发表的内容进行溯源、求证，力求专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；不提供任何医疗、商业、投资建议，欢迎个人转发至朋友圈分享。如需转载，请务必注明文章作者和来源，否则我们将保留追究法律责任的权利。
对本文有异议或投诉、开白名单、商务合作请联系：editor.connect@dotnet-pr.com
