前言
眼科疾病，如糖尿病性黄斑水肿（DME）和湿性年龄相关性黄斑变性（wet AMD），通常发生在眼底，如视网膜和脉络膜。这些部位被复杂的屏障系统保护，使得药物难以到达。
传统的VEGF眼科药物通常是大分子抗体，如阿柏西普（Aflibercept）。这些药物的分子量较大，通常在150 kDa左右。由于分子量大，这些药物在穿透眼内的屏障系统时存在困难。眼底的视网膜和脉络膜被复杂的屏障系统保护，如血-视网膜屏障（BRB）和血-房水屏障（BAB），这些屏障限制了大分子药物的穿透能力。
⭐ 传统大分子药物存在局限性
大分子药物的清除速度通常较慢，这意味着它们在体内的停留时间较长。虽然这可以在一定程度上维持药物的浓度，但也增加了全身性副作用的风险。例如，阿柏西普的半衰期较长，约为11.4天，这可能导致药物在体内积累，增加不良反应的可能性。
同时患者需要更频繁地进行注射治疗。例如，阿柏西普的治疗间隔通常为每8周一次，这增加了患者的治疗负担和不便。频繁的注射不仅给患者带来痛苦，还可能增加感染和其他并发症的风险。
在DME的治疗过程中，患者依从性差是一个普遍现象。一项研究显示，超过50%的DME患者在接受3针抗VEGF治疗后仍然存在持续性积液，而这些患者中有很大一部分因为各种原因未能完成整个治疗过程。
依从性差的原因多种多样，包括治疗效果不佳、频繁返院的不便、经济负担、治疗带来的副作用等。特别是，频繁的注射和随访不仅增加了患者的经济负担，还可能导致患者感到疲惫和厌烦，从而影响治疗的连续性和效果。
⭐ 新一代抗VEGF药物有何优势
布西珠单抗（Brolucizumab）是一种全新的单链抗体片段（scFv）抗VEGF药物，分子量仅为26kDa，远小于传统的抗VEGF药物。这一独特的结构优势使得布西珠单抗具有更强的穿透能力和更高的药物浓度。在临床前研究中，布西珠单抗能够快速且有效地穿透视网膜的不同层次，包括色素上皮层（RPE）和脉络膜，从而更直接地作用于病变组织。这种高效穿透能力不仅提高了药物的局部浓度，还减少了全身暴露，降低了潜在的副作用。
临床研究显示，布西珠单抗在首次注射后1周内即可显著降低中央视网膜厚度（CST），降幅高达202μm，相当于阿柏西普3针的疗效。此外，布西珠单抗还能实现更长时间的积液控制，减少患者的注射频率。在KESTREL和KITE两项关键III期研究中，布西珠单抗在第1年内的注射次数仅为7针，而阿柏西普和法瑞西单抗分别为9针和8针。这意味着患者在接受布西珠单抗治疗时，可以显著减少往返医院的次数，减轻经济和心理负担，提高治疗的依从性。
布西珠单抗的另一个重要特点是其长间隔治疗方案。传统抗VEGF药物通常需要每4周注射一次，而布西珠单抗则实现了每6周一次的加载期（loading period），并在维持期中进一步延长至每12周或16周一次。这种长间隔治疗方案不仅减少了患者的注射次数，还提高了治疗的灵活性。在KITE研究中，约70%的患者在维持期的第一个12周周期后，能够继续维持每12周或16周一次的注射间隔，且无反复水肿。这不仅减轻了患者的治疗负担，还提高了医生的管理效率，使得更多的患者能够获得持续的治疗效果。
除了疗效和治疗间隔的优势，布西珠单抗的安全性和耐受性也是其受到青睐的重要原因。临床研究显示，布西珠单抗的全身暴露量较低，全身半衰期短，因此全身副作用的风险较低。此外，布西珠单抗不含Fc片段，避免了因Fc片段引起的免疫原性和其他潜在副作用。在KESTREL和KITE研究中，布西珠单抗的眼内炎症（IOI）发生率与法瑞西单抗相当，且大多数IOI事件发生在注射后的30天内，通过规范的管理和及时的处理，这些事件通常能够得到有效控制。
⭐ 布西珠单抗临床试验数据解析
研究表明，布西珠单抗在治疗糖尿病性黄斑水肿（DME）和湿性年龄相关性黄斑变性（wet AMD）时，能够更快地改善患者的视力。KINGFISHER研究显示，布西珠单抗组较阿柏西普组提前36周达到同样的视力获益，视力提升速度是阿柏西普的4倍。
布西珠单抗与阿柏西普的头对头研究已经展示出了其强大临床潜力。
HAWK和HARRIER研究：
BCVA改善：在HAWK和HARRIER研究中，布西珠单抗组和阿柏西普组的BCVA平均变化分别为+8.4个字母和+8.5个字母（HAWK研究），以及+8.5个字母和+8.6个字母（HARRIER研究）。两组之间的差异无统计学意义，但布西珠单抗在早期阶段显示出更快的视力改善。
CST减少：布西珠单抗组在第4周即可实现对照组第12周的效果，且存在视网膜内液/下液、视网膜色素上皮细胞（RPE）下液的患者比例比对照组下降最高达41%。
布西珠单抗不仅能更快地控制积液，还能更彻底地消除积液。KINGFISHER研究中，布西珠单抗组无IRF/SRF（囊样黄斑水肿和浆液性视网膜脱离）的患者比例较阿柏西普组高约20%。这意味着布西珠单抗能够更有效地减少眼底的液体积聚，减少复发的风险。
⭐ 布西珠单抗分子设计带来变革
布西珠单抗（Brolucizumab）的分子量之所以非常小，主要是因为其独特的结构设计。
1. 单链抗体片段（scFv）结构
布西珠单抗是一种单链抗体片段（Single-Chain Variable Fragment, scFv）。scFv是由抗体的可变区（Variable regions, V）的重链（VH）和轻链（VL）通过一段短的柔性连接肽（linker）连接而成的单链分子。这种结构去除了抗体的恒定区（Constant regions, C），特别是去除了Fc片段，因此大大减小了分子量。
2. 去除不必要的结构域
传统的抗体分子（如IgG）包含多个结构域，包括可变区（VH和VL）、恒定区（CH1、CL、CH2、CH3）以及Fc片段。这些结构域在某些情况下是必要的，但在眼科应用中，尤其是针对VEGF的抑制，这些结构域并不是必需的。布西珠单抗通过去除这些不必要的结构域，进一步减小了分子量。
传统VEGF眼科药物由于分子量大、空间位阻、清除速度慢和治疗间隔短等问题，在穿透性上存在一定的局限性。小分子药物如布西珠单抗通过其分子量小、减少空间位阻、清除速度快和治疗间隔长的优势，能够更有效地穿透眼内的屏障系统，提高治疗效果，减少全身性副作用，提高患者的治疗依从性。这些特点使得布西珠单抗成为治疗糖尿病性黄斑水肿（DME）和其他眼底疾病的理想选择。
而布西珠单抗对VEGF-A的亲和力极高，能够迅速结合并中和VEGF-A，有效抑制新生血管的生成和渗漏。此外，布西珠单抗经过人源化改造，降低了免疫原性，减少了免疫反应的风险。
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