作者 | 辰公子
来源 | 医界望远镜
胃癌至今仍是全球最严重的肿瘤疾病之一，随着免疫疗法的问世，晚期胃癌一线治疗的格局有了巨大变化，但二线治疗的可选方案依然有限。
近日，和黄医药发布公告，宣布撤回呋喹替尼二线胃癌的上市申请，理由是当前提交的数据并不足以支持该适应症的申请获批。
根据III期研究FRUTIGA[1]，与单独紫杉醇相比，呋喹替尼联合紫杉醇显著延长患者的无进展生存期（PFS），取得了主要终点的阳性结果。但在总生存期方面，呋喹替尼并没有展现出获益。
从生存曲线图上看，18个月的时候曲线就开始交叉。两组的中位无总生存期（mOS）为9.6个月 vs 8.4个月，HR 0.96，p=0.6064，未达到统计学意义。
FRUTIGA研究OS结果[1]
自贝伐珠单抗上市以来，抗血管生成药物在胃癌领域的探索已超过10年，但截止目前，只有雷莫西尤单抗在二线治疗中取得积极结果，成为我国胃癌二线标准治疗方案。
胃癌二线治疗，取得OS阳性结果怎么就这么难？
胃癌二线治疗的挑战
抗血管生成治疗曾被认为是有效的胃癌治疗手段。
从机制上来看，肿瘤生长、进展和转移依赖于血管生成[2,3]，因此肿瘤血管靶向治疗是治疗恶性肿瘤的重要策略之一。抗血管生成通路药物靶向血管内皮生长因子（VEGF），抑制肿瘤血管生成，从而发挥抗肿瘤活性。
有众多研究表明，抗VEGF药物在肿瘤治疗中发挥了越来越多突出的作用，尤其是非小细胞肺癌领域、转移性结肠癌、肝癌等实体瘤领域，已成为标准治疗方案。
胃癌中的血管生成[2]
然而，在胃癌的探索过程中，抗VEGF药物依然面临了不少挑战。
尽管此前也有研究表明[4,5]，胃癌组织中的VEGF表达水平高于正常胃黏膜组织，并且与病理类型、TNM分期体系及淋巴结转移有关，提示VEGF可能是胃癌发生和发展过程中潜在的诊断和治疗指标。
但胃癌因其强异质性，导致胃癌细胞可以通过激活其他血管生成途径、增强侵袭性和转移能力或者通过免疫系统抑制形成耐药来对抗血管生成治疗[6]。
因此，胃癌一线抗血管生成疗法的探索均以失败告终。而二线也只有雷莫西尤单抗取得OS阳性结果，给胃癌后线治疗带来了希望。
唯一胃癌二线OS阳性的抗VEGF药物
雷莫西尤单抗是目前唯一与 VEGFR-2特异性结合的全人源IgG1单克隆抗体，在靶点选择上具有高度特异性，这是其与已上市的其他抗VEGF药物最大的区别之一，贝伐珠单抗阻断的是VEGF-A。
VEGFR-2被认为是与肿瘤血管生成最密切相关的受体[7]，雷莫西尤单抗可高效阻断VEGF-A与VEGFR-2的结合，亦能够抑制VEGF-C及VEGF-D与VEGFR-2的结合。
2014年，RAINBOW研究在Lancet Oncol上重磅发表，一举奠定雷莫西尤单抗在胃癌二线中的标准治疗地位。
结果显示，相比安慰剂组，雷莫西尤单抗联合紫杉醇组患者中位总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)显著延长，分别为9.6个月 vs 7.4个月 (HR 0.807)，以及4.4个月 vs 2.9个月 (HR 0.635)。雷莫西尤单抗联合紫杉醇组患者客观缓解率(ORR)为28%，疾病控制率(DCR)为80%。
RAINBOW研究的OS（A）和PFS（B）结果[8]
RAINBOW研究是第一个报道了VEGFR-2抑制剂联合化疗对晚期胃癌患者在二线具有生存获益，也是目前唯一在胃癌二线治疗中取得OS阳性结果的III期研究。
2017年，RAINBOW研究的中国桥接试验RAINBOW-Aisa启动，4年后研究结果重磅发表，证实了雷莫西尤单抗在中国胃癌患者中的获益[9]。
基于两项研究的结果，雷莫西尤单抗于2022年3月正式获NMPA批准，成为我国首个且唯一的胃癌二线抗VEGF药物，并获得了国内外权威指南二线唯一优先推荐。
免疫时代，抗血管治疗或可成为
胃癌免疫治疗的强力续航
如今胃癌一线治疗已来到免疫时代，随着免疫治疗的出现，抗血管治疗已在也在迎来新的机会。
目前，一线免疫治疗ORIENT-16研究中全人群的中位PFS为7.1个月。美国梅奥中心回顾性研究显示[10]，序贯使用免疫治疗和雷莫西尤单抗+紫杉醇治疗具有协同效益，可改善晚期胃腺癌患者的治疗结局。既往接受过免疫治疗的患者后续接受雷莫西尤单抗+紫杉醇的患者，中位OS可达14.8个月。
这意味着，一线信迪利单抗+二线雷莫西尤单抗的治疗组合可以给超过一半的患者带来将近两年的总生存期。
此外，已有多项回顾性分析证实，与先前未接受过免疫治疗的患者相比，既往接受过免疫治疗的患者可提升雷莫西尤单抗+紫杉醇的治疗获益。胃癌一线免疫进展后，二线抗血管治疗可进一步延长患者OS获益。
因此，免疫时代，抗血管治疗或可成为胃癌免疫治疗的强力续航。
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