EGFR突变被重新定义后，伏美替尼成为了TKI中的那个「唯一」

作者 | 辰公子

来源 | 医界望远镜

三氟乙氧基吡啶

点睛之笔大幅减少“代谢卧底”

要理解伏美替尼的优势，首先要从药物分子层面来理解伏美替尼的结构。

伏美替尼的结构基于对奥希替尼的改造，将奥希替尼甲氧基苯上的甲基替换为三氟乙氧基，相邻苯环替换为氮杂苯环，形成独特的“三氟乙氧基吡啶”结构^[3]。

氟（F）原子的引入是伏美替尼的改构核心， F的电负性最大，仅显负价。三氟乙氧基具有极强的吸电子能力，保护了甲基吲哚的代谢位点，使该侧的代谢显著减少。因此，相比奥希替尼的双代谢产物^[4]，伏美替尼仅有1种主要代谢产物。

为啥代谢产物的优化这么重要呢？因为相比TKI本体和另一端的代谢产物，甲基吲哚侧的代谢产物对EGFR野生型高度敏感，堪称代谢“卧底”。

从半数抑制浓度（IC₅₀）数据看^[3,4]，奥希替尼及AZD7550对EGFR常见突变的IC₅₀非常接近AZD5104对EGFR野生型的IC₅₀，剂量窗口很窄，很容易造成AZD5104的脱靶。

而在真实的临床上，每个患者的体重及代谢水平相差甚远，常规用药剂量根本无法实现每个患者最合理的剂量优化。因此，奥希替尼的皮疹、腹泻等非预期激酶激活导致的不良反应发生率很高。

伏美替尼则规避了这个问题，对EGFR突变具有双重高选择性，有非常宽的剂量窗，安全性极佳。 

全线获益

疗效、安全性遥遥领先

FURLONG 研究^[6]是伏美替尼一线治疗EGFR经典突变（19del/21L858R）NSCLC的III期临床研究。研究纳入的CNS转移患者以及L858R突变患者比例分别为35%和49%，均为同类研究最高，患者基线预后更差。

而研究结果显示，与吉非替尼相比，伏美替尼显著延长患者的PFS（20.8 vs. 11.1个月，HR=0.44， p<0.0001），首次让第三代EGFR-TKI单药一线治疗mPFS超过20个月。mPFS相对延长时间和HR值均为历史最优。

 三代EGFR-TKI一线治疗EGFR 经典突变的PFS数据

对于脑转移的患者，伏美替尼治疗后患者CNS PFS达到20.8个月（vs 9.8个月，HR 0.40，p=0.0011），CNS ORR为91%，CNS DCR为100%，所有CNS转移患者脑部病灶都得到控制。CNS患者的mPFS也达到了18个月，优于三代EGFR-TKI平均15个月左右的数据。

除了经典突变，伏美替尼也能高效应对T790M突变这一主要耐药机制，并在二线治疗中展现出了显著的疗效优势，ORR同类研究最高。

 三代EGFR-TKI二线治疗T790M突变的疗效数据

此外，伏美替尼高剂量窗带来的安全性优势也在临床中展现的淋漓尽致。

FURLONG 研究中，伏美替尼在中位暴露时间比吉非替尼高出50%，达到18.3个月，但≥3级TRAEs的发生率仅为11%、停药率仅为3%，领先其他三代TKI一个身位。二线治疗T790M突变的安全性数据与一线治疗类似，≥3级TRAE发生率仅 8%-11%，各项≥3级TRAE不超过1.5%。

三代EGFR-TKI一线治疗经典突变的安全性数据

可以说，在大部分EGFR突变NSCLC的治疗场景下，伏美替尼都已展现出了充分的优势，不仅全线覆盖，且疗效、安全性全面领先。

不过在这些常见突变类型里，伏美替尼的优势依然停留在“量变”阶段。而其分子结构的优势，要在真正的难治突变里，才会展现真正的“质变”。

高选择优势

克服难治突变EGFR ex20ins

EGFR 20外显子插入突变（ex20ins）是最经典的罕见难治突变，约占所有EGFR突变NSCLC的2%~5%^[8]。2013年，ex20ins的晶体结构首次被解析^[9]，其神秘面纱也被揭开。

ex20ins的蛋白结构与其他常见的EGFR突变不同，正常情况下，EGFR酪氨酸激酶的ATP结合口袋是大门敞开的，既方便结合位点与ATP的结合激活下游通路，也方便EGFR-TKI与结合位点的结合，发挥抑制作用。

而ex20ins突变则发生在C螺旋后端，把C螺旋推到活性构象，多出来的插入突变还卡在了ATP结合口袋里，呈“楔形结构"，不仅让口袋变窄、而且形状扭曲畸形，就好比是把篮球场上的框变成了椭圆形，增加了TKI进入口袋与结合位点结合的难度^[10]。

19del与ex20ins的结构差异区别

理论上，通过增大剂量提高药物浓度可以促进TKI与之结合，因为空间结构还在，只是结合难度增加了，当浓度提高时，在结合口袋周围的TKI分子数量增多，与结合口袋碰撞的频率也大大增加。只要投篮次数足够多，还是能把球放进去。

不过，增大剂量可能会导致毒性激增。伏美替尼对ex20ins“双重高选择性”的特点提供了优质解决方案。

伏美替尼及其代谢产物AST5902对ex20ins的选择性显著优于传统三代EGFR-TKI，二者对ex20ins的IC₅₀分别为11.0和21.7，距离EGFR野生型的IC₅₀还有很大的空间（109.9和295.5）。

这意味着伏美替尼在治疗ex20ins时依然有较宽的治疗窗宽，增加剂量提高疗效的同时不易脱靶，因此高剂量伏美替尼不良反应发生率依然低，安全性好。

FAVOUR研究^[10]结果显示，伏美替尼240mg一线治疗20ins的ORR达78.6%，不仅优于其他三代EGFR-TKI，与目前所有在ex20ins治疗中有证据的方案相比都具有一定优势，且无论是否合并脑转移，ORR均相似。

此外，伏美替尼治疗后的DCR达100%，是唯一实现疾病全面控制的TKI。mDOR达15.2 个月，疗效持久。

安全性方面依然是伏美替尼的强项，240mg剂量下，≥3级的TRAEs发生率仅13%。要知道，与已获FDA批准的“Amivantamab+化疗”75%的≥3级的TRAEs发生率形成了鲜明对比。

不过征服ex20ins还远不是终点，伏美替尼已经闯入既往没有被探索过的EGFR突变“无人区”里。

深入“无人区”

PACC突变唯一证据

在 MD Anderson癌症中心开创的EGFR分型里，经典19del/21L858R突变、T790M、ex20ins都是我们比较熟悉的，只有PACC突变是全新的分型。

而如果以外显子突变来区分的话，PACC突变也是纳入其他EGFR罕见突变最多的一类，此前也有临床研究评估过其他TKI对于所谓“非经典突变”的治疗效果，但其中包含了一些经典突变的亚型以及部分ex20ins亚型，并未以MD安德森癌症中心定义的PACC突变对TKI进行疗效评估。所以目前PACC突变尚无明确的标准治疗方法。

PACC突变约占所有EGFR突变的12%，主要位于18至20号外显子^[2]。与ex20ins相似，PACC突变通过缩小药物结合口袋来影响TKI的活性。

在今年的AACR大会上，伏美替尼体外实验数据公布^[11]，展现了对PACC突变的高度活性。 

实验结果显示，携带PACC突变的Ba/F3细胞系对伏美替尼具有高度敏感性，其效力相较于奥希替尼更优，伏美替尼对单一和复合PACC突变均表现极佳的潜在疗效。同时，伏美替尼对PACC和ex20ins突变的IC₅₀值相似，表明伏美替尼在临床可实现的药物水平下，对PACC突变可能具有广泛活性。

如同二战时期的纳粹德国一样，EGFR突变作为我国NSCLC患者最常见的驱动基因，在伏美替尼的强势进攻下，正在经历“柏林之围”。

“攻克柏林”的第一枪在6个月后正式打响。

2024年WCLC大会上，FURTHER研究^[12]作为首个评估EGFR-TKI治疗EGFR PACC突变的临床试验，正式公布了数据。

结果显示，伏美替尼240mg治疗后ORR达81.8%，DCR达到了100%，证实了伏美替尼在PACC突变中的疗效，获得了目前PACC突变的唯一证据，开启EGFR突变治疗的新里程碑。

结语

EGFR突变具有地域性，在中国人群的发生率远高于欧美国家，因此，在过去20年时间里，中国专家在EGFR突变上精耕细作，对其的理解已经逐渐领先世界，许多治疗理念和方案都是由中国首先发现并获得验证。

伏美替尼作为国产EGFR-TKI的代表，凭借“双活性、双入脑、宽剂量、安全性佳”独特优势，在不同类型的 EGFR 突变中展现出了卓越的疗效，从经典突变到难治突变，从难治突变到“无人区”的探索，成为了EGFR-TKI中的那个「唯一」，在基因分型无限细分的时代下，实现了NSCLC治疗从复杂到简化的反向跨越，全面覆盖、全面领先。

这不仅给患者提供了更优选的治疗方案，更推动了肿瘤精准治疗的进一步发展。

肿瘤的精准治疗，或许从来都不是追求对单个突变的攻克，而是挖掘疾病更深层次的共性与规律。

期待伏美替尼能在这条道路上，走得深一点，再深一点……