作者 | 辰公子
来源 | 医界望远镜
2020年末，英国康沃尔皇家医院血液科接诊了一名病情复杂的患者。他有多年的IgA肾病史，三年前曾接受肾移植但最终失败，肾衰竭让他长期靠透析维持生命。雪上加霜的是，他罹患了霍奇金淋巴瘤，且已经多处转移。
而这次他入院的原因是——感染了新冠病毒。深感绝望的他在医院接受了11天的支持护理后返回了家中，期间未接受过任何皮质类固醇或免疫化疗，也未接受抗肿瘤治疗。不过这次，命运的回旋镖击中了他。4个月后复查，他的淋巴瘤竟然奇迹般的缓解了。
他的病例随后被发表在了《英国血液学杂志》上[1]，研究者推测新冠病毒激发了他的免疫系统。在过渡激活的状态下，免疫细胞在击杀被病毒感染的细胞时，也把肿瘤细胞干掉了。
而这引发的一个讨论是，如果没有病毒感染，而是通过免疫疗法激活患者的免疫系统，在过渡激活并导致了免疫相关不良反应发生时，是否也预示了更强的治疗效果呢？
近日，The Lancet Oncology发表了一项研究[2]，分析了irAE多器官共发生模式及对患者生存的影响，研究在大型医疗数据库中识别了6.5万例患者，并逐步筛选最后保留了近2.7万名患者，是一项规模巨大的irAEs与患者生存相关的研究。
结果表明，真的有一部分irAE与更好的生存结局相关。
研究背景与方法
免疫检查点抑制剂（ICIs）作为一类新型的免疫治疗药物，通过解除免疫抑制、活化T细胞功能，增强免疫系统对肿瘤细胞的杀伤作用，改变了多种肿瘤的治疗模式，已成为继化疗、靶向治疗之后的革命性抗肿瘤疗法。
随着ICIs在临床上的广泛应用，免疫治疗相关不良事件（irAEs）也日益受到关注。这些不良事件是由于ICIs过度激活免疫系统，导致免疫系统攻击正常组织细胞而产生的。irAEs可涉及全身各个器官系统，包括皮肤、胃肠道、肝脏、内分泌腺、肺、心脏、神经系统等。严重时可能会危及生命。
但同时，irAEs的出现也暗示了活跃的免疫状态。
2017 年在 JAMA Oncology 曾发表一项研究发现，PD-1 单抗治疗后，出现irAEs的患者有更好的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。亚组分析发现皮肤、内分泌irAEs与更长的 PFS 密切相关；皮肤irAE与更长的 OS 密切相关。
但该研究的样本量仅为134例患者，并不足以观察多样化的irAEs与疗效更深入的关系。此前其他的同类型研究也都主要局限于单个机构或小群体，不具有普遍性。
本次，哈佛医学院麻省总医院Yevgeniy R Semenov教授团队等合作开展研究。
研究对象一部分是来自麻省总医院、Brigham妇女医院和Dana-Farber癌症研究所接受ICI治疗的患者（简称MGBD队列）；另一部分来自TriNetX数据库，这是全球最大的医疗数据库，汇聚了全球数亿患者的数百亿份诊疗数据。
MGBD队列中识别15246例ICI接受者，TriNetX队列中识别50503例。在进行倾向得分匹配后，MGBD队列包括13086例患者，TriNetX队列包括26172例。为了排除非免疫相关的不良反应，研究排除了化疗后 3 个月内被诊断为疑似免疫相关不良事件的患者。
最终两个队列分别保留8704例患者和18162例患者。
研究结果
发生率
在MGBD队列中，3284（37.7%）名患者发生了irAEs；TriNetX队列中，5538（30.5%）名患者发生了irAEs。通过NMF和层次聚类分析，irAEs被分解为七个主要的大类，分别以内分泌、皮肤、呼吸、胃肠、肝脏、肌肉骨骼和神经系统irAE为主。
其中，最常见的是内分泌和皮肤相关的irAE，两个队列的分别有1196（36%）和2069（37%）名患者发生内分泌相关事件，787（24%）和1399（25%）名患者发生皮肤相关的irAE。
与癌种的关联
对于某些特定类型的癌症，如胸部肿瘤、泌尿生殖系统肿瘤、淋巴或造血系统癌症、非黑色素瘤的皮肤癌，以及脑、神经或眼部癌症，irAEs所涉及的器官系统与这些癌症发生的器官系统之间存在很强的关联性。
换句话说，如果这些癌症患者接受了免疫治疗，他们在相应器官系统中出现irAEs的风险可能会增加。
但在黑色素瘤中这种趋势不显著，除了皮肤irAEs外，黑色素还会影响多个器官系统，即：黑色素瘤患者接受免疫治疗时，出现全身多个器官系统irAEs的风险都有所增加。
共现模式
不同器官系统的irAEs之间的成对相关性是常见的。例如，在817名内分泌irAEs与其他器官系统共现的患者中，有33%的患者同时也出现了皮肤irAEs，33%的患者出现了胃肠道irAEs，31%的患者出现了肌肉骨骼irAEs。这些数据表明，内分泌irAEs经常与其他类型的irAEs一起出现。
皮肤、内分泌、胃肠道、肌肉骨骼和肾脏irAEs与其他irAEs器官都有显著的共现关系。
在两个队列中，眼部irAEs经常与皮肤和胃肠道irAEs一起出现。同样，风湿病学irAEs经常与肌肉骨骼irAEs一起出现。这些特定的共现关系可能揭示了不同器官系统irAEs之间的潜在生物学联系或共同的风险因素。
另外，两个队列中不同器官系统irAEs单独发生的患者比例如下：
与生存结局的关系
研究分析了发生不同器官系统irAEs患者在6个月时的生存结局。
结果表明，与未发生irAEs的患者相比，发生了内分泌和皮肤irAEs的患者表现出更良好的生存结局。风险比（HR）显著降低，且具有显著统计学差异。
而神经系统和呼吸系统irAEs则与更差的生存结局相关联，在MGBD队列中，呼吸系统irAEs组HR高达1.60，死亡风险显著增加。
胃肠道、肌肉骨骼、肝脏相关irAE对生存结局的影响接近中性。
在通过多变量Cox比例风险回归模型，调整了潜在的混杂因素后包括免疫检查点抑制剂治疗开始时的年龄、性别、种族、民族、癌症类型、癌症分期、Charlson合并症指数、非免疫检查点抑制剂治疗、免疫检查点抑制剂类型以及免疫检查点抑制剂治疗的中断等，上述结论仍然成立，进一步支持了irAEs与生存结局之间的独立关联。
此外，使用系统性免疫抑制治疗(如系统性糖皮质激素治疗)与较差的生存结局相关联，但对不同irAE群体的影响并不一致。
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