作者 | 辰公子
来源 | 医界望远镜
在恩朗苏拜单抗获批上市后，国内已有PD-1/L1单抗药物的数量突破20大关。
同一个组靶点，20款创新药，多么不可思议。
纵观医药发展史，鲜有能容纳如此多竞争者的赛道，而这样的赛道与中国创新药产业起步的时间窗口重合，更是百年难遇。这促成了中国Biotech百花齐放的时代奇景，但同时，也导致创新药企们聚集在了肿瘤领域。
站在更长的时间维度看，抗肿瘤药搅动风云是近十余年的主旋律，而在此之前的几十年里，心血管代谢这样的慢病才是主流赛道。
于是我们看到了一个诡异的现象：拥有全球第二大在研新药数量和全球最大慢病患者数量的中国，竟没有原研的降脂、抗凝、抗板等心血管常用药，只能等待进口原研产品的专利期过，靠生物类似药和仿制药竞争。
肿瘤药追寻“首创”，慢病药力争“首仿”，仿佛平行时空里的两条赛道在中国新药市场交汇，产业发展的“偏科”造成了国产慢病巨头的缺位。
那么，错过了“他汀、“沙班”等爆款单品的中国创新药企们该如何抢回失地？
信达生物第一个交出了答卷。
硬抗MNC！蛮荒中诞生的「国产首个」
如果要在21世纪找一个心血管领域极具潜力的革命性靶点， PCSK9一定首当其冲。
人类与血脂的对抗已经持续了一个多世纪，早在1910年胆固醇与冠心病之间联系便被揭开，45年后，低密度脂蛋白（LDL）被证明是心血管事件的主要危险因素。1987年，洛伐他汀获批上市，开启血脂管理时代。又过了10年，阿托伐他汀登上历史舞台，走向“称王之路”。
他汀类药物的出现带来了心血管疾病管理的革命，但由于“6%原则”的存在，血脂降幅存在边际效应，LDL-C降幅很难突破50%，无法逆转动脉粥样硬化斑块。
甚至在很长一段时间里，学界主流观点都认为斑块的形成是不可逆的，直到PCSK9的发现打破了僵局。
人血浆中65%-70%的LDL-C依赖肝脏表面的LDL受体（LDL-R）清除，PCSK9会与LDL-R结合并诱发其降解。PCSK9的过表达就像是踩下了清除LDL-C的刹车，抑制PCSK9可以强有力的降低LDL-C，效果甚至超过了最大剂量的他汀。
中国药企完美错过了他汀时代，但PCSK9机会尚在。
信达生物是最早躬身入局的创新药企之一，早在2014年那个外卖还没有风靡、共享单车还没有普及、“砍一刀”还在厨房里的时候，托莱西单抗（商品名：信必乐）便已立项。没人知道信达生物吃了多少苦，走了多少弯路。
在做构建重组工程细胞株的时候，信达只有一台分子相互作用分析仪，早期研发团队要用这仅有的一台仪器从成千上万个候选克隆里选出综合表现最优的克隆。
开发自动注射笔的时候，信达CMC团队只有做静脉注射肿瘤药的经验，国内也没有其他公司做过自动注射笔，甚至找不到合适的供应商。
做III期临床试验的时候，一线城市的患者招募非常不理想，信达的临床团队不得不走向更下沉的三四线城市，辗转于齐齐哈尔、咸阳、新乡、廊坊等地，很多城市都没通高铁，只能坐绿皮火车……
好在一切的磨难终有回报，托莱西单抗III期临床研究CREDIT-1、CREDIT-2、CREDIT-4分别登上了美国心脏协会年会（AHA）、美国心脏病学会年会（ACC）等国际大会，并发表在The Lancet Regional Health-Western Pacific 、BMC Medicine、JACC: Asia国际顶级期刊上。成为国际心血管舞台上的中国最强音。
2023年8月托莱西单抗获批上市，成为首个中国自主研发的PCSK9单抗、首个心血管领域的国产原研生物药，领先国内同类产品1年以上。
从疗效数据上看，托莱西单抗与已获批的几款进口原研PCSK9抑制剂相比，丝毫不落下风，甚至占据一定优势。
研究结果显示，杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）患者接受托莱西治疗12周后，与安慰剂相比，LDL-C水平较基线变化−57.4%至 −61.9%。非HeFH患者接受托莱西单抗450 mg Q4W治疗48周后，与安慰剂相比，LDL-C水平较基线变化−65.0%，近9成的患者LDL-C降幅超过50%，83.4%的患者LDL-C降低至1.4mmol/L以下，各项疗效水平优于siRNA类PCSK9抑制剂。
困扰心血管界数十年之久的降脂标准，自此不再是难以企及的目标。
另外，与已上市的PCSK9单抗相比，托莱西单抗具有最长的药物半衰期，因而可以有更灵活的给药周期。阿利西尤单抗的治疗方案为每2周一次，依洛尤单抗有2周、4周两种给药方案。而托莱西单抗单次给药可降低LDL-C持续三周，提供了2周，4周，6周三种治疗间隔的灵活用药方案。
在托莱西单抗立项之时，国内尚不具备成熟的相关产业链，回过头来看，那并不是最好时代。但成功往往就是如此。
机会并不会等条件都成熟时才到来，成功的最好时机也往往不是最合适的时机。
真正的强者不仅会把握机遇，更能创造机遇。作为探路者，信达生物获得了史无前例的成绩，也为其在心血管代谢领域的深挖探索打下了深厚的根基。
于是，在GLP-1赛道爆发出千亿市场时，信达生物再一次成为了“中国队”的最强选手。
王炸新药！玛仕度肽的星辰大海
如果说托莱西单抗是“十年磨砺终成剑”，玛仕度肽便是“一朝闻名天下知”。
中国药企创新领域，上一个还未上市便已经激起业内广泛讨论并备受期待的创新药是什么？是头对头K药的AK112，还是首个国产PD-1单抗？无论怎么数，信达生物的玛仕度肽一定榜上有名。
由司美格鲁肽引爆的减重市场，让GLP-1类药物成为下一个创新药的风口。肥胖是巨大的公共健康危机，预计到2030年中国将有超过6亿人群受到肥胖或超重困扰。
2024年全国内分泌学学术会议（CSE）上，更是发布了首部《肥胖患者的长期体重管理及药物临床应用指南(2024 版)》，将肥胖症列为独立的代谢性疾病。
而中国的减重市场里，2022年以前只有奥利司他获批减肥适应症，起步远远晚于美国，给了中国创新药巨大的缓冲期。玛仕度肽将作为全球同类首创的GCG/GLP-1双受体激动剂，将以极其强劲的减重、降糖效果，与两款进口原研产品同台对垒。
从机制上来讲，玛仕度肽具有独特的优势。毕竟减重的三大靶点（GLP-1、GIP、GCG）虽然同根同源，却也各有不同。
GLP-1是以葡萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素分泌，在增加胰岛素的合成的同时促进胰岛β细胞的增殖和分化，抑制其凋亡，是卓越的降糖靶点。而其在减重上的功能主要通过作用于中枢的食欲控制系统，增加饱腹感，延缓胃排空，减少食欲实现。司美格鲁肽借此开辟出了减重适应症。
GIP是GLP-1的好搭档，具有控制血糖稳定的功能，能在高血糖时辅助降糖，在低血糖时帮助升糖。并且，GIP可以直接作用于脂肪组织，调整脂质摄取，对减少异位脂肪沉积有积极作用。全球首款GLP-1/GIP双受体激动剂替尔泊肽在临床试验中的减重数据也优于司美格鲁肽。
GCG是我们最熟悉的，中文名是胰高血糖素，但GCG在最初并未引起研发者的关注，因为它的主要功能是促进肝糖原分解和糖异生作用，以提高血液中葡萄糖浓度，与降糖似乎并无关联。
但在随后的研究中，GCG的潜力被逐渐认识。GCG受体被激活后会提高基础代谢率，除了促进肝糖原分解，还能分解脂肪。同时激动GLP-1和GCG受体可以一边减少能量摄入，一边加速能量消耗，实现体重的迅速下降。此外， 由于GCG受体主要在肝脏中表达，通过激活肝脏GCG受体，可以直接影响肝脏糖脂代谢、炎症及纤维化过程。
卓越的机制让玛仕度肽成为潜在的王炸级产品，临床研究结果也证实了这一点。
2024 ADA大会上，玛仕度肽在中国超重或肥胖成人受试者中的首个III期临床研究GLORY-1结果公布，6mg剂量组48周减重14.37%，换算下来100公斤级的患者们8个月的时间即可掉秤接近30斤。而在2024 ESAD上，玛仕度肽16mg剂量的I期临床结果公布，20周可减重达到21%，相较同类产品有显著优势。
同时，GLORY-1研究中，与安慰剂组相比，玛仕度肽组的患者在血压、血脂、血尿酸、腰围等多项心血管终点指标上也有显著改善，在减重的同时，减少了患者并发症的发生风险。
此外，玛仕度肽还能独特地通过对肝脏GCGR的激活，促进脂肪酸氧化和脂肪分解，使其可以改善肝脏脂肪代谢。GLORY-1研究中，在基线肝脏脂肪含量（LFC）≥10%的患者接受玛仕度肽6 mg治疗48周后，LFC较基线平均降幅达80.2%，实现了 “燃脂护肝”。
除了减重，玛仕度肽在降糖方面也有卓越的表现。
III期临床研究DREAMS-2结果显示，接受玛仕度肽6mg治疗28周后，患者糖化血红蛋白（HbA1c）相对于基线降幅达1.73%，空腹血糖（FPG）水平较基线平均2.19 mmol/L，显著优于度拉糖肽。
除此之外，临床研究DREAMS-1结果显示，在24周治疗期结束时，玛仕度肽4mg组和6mg组的HbA1c水平较基线分别平均下降了1.57%和2.15%，显著优于安慰剂组的0.14%。
优秀的临床数据得到了国内外一致认可，玛仕度肽迄今已五次登上国际知名学术期刊，总影响因子达79.6，并在CSE发布的首部“减重指南”里获得推荐。目前，玛仕度肽减重、降糖两项适应症已经向NMPA递交上市申请，预计将于2025年获批。
中国有1.6亿2型糖尿病患者，3亿糖尿病前期人群，5亿肥胖或超重患者，此外，还有青少年肥胖等新适应症……玛仕度肽的未来是星辰大海。
但信达却并不满足于此，在管线里，一款真正填补临床空白，打破60年无药困境的产品，正蓄势待发……
眼病破局！遥遥领先的才是巨头
“她的眼球变得太大，以至于当她试图闭上眼睛或睡觉时，眼皮都无法闭合。当眼睛睁开时，她的角膜周围可以看到白色的巩膜，她的喉咙前部出现了一个马蹄形的肿块，正好位于甲状腺的位置。”
这是1835年德国外科医生Robert Graves发表的一篇文章里，对女性甲状腺疾病新发现的描述，Graves医生的名字也因此与毒性弥漫性甲状腺肿（Graves病）相关联。
通常，约25%至50%的Graves病患者会出现甲状腺眼病（TED），TED也是全球最常见的眼眶疾病之一，患者常表现为眼球突出、眼睑退缩、结膜充血、眼球运动障碍等症状，最严重的并发症是压迫性视神经病变，约5~10%失明。
作为一种累及眼部组织的自身免疫性疾病，中国约有数百万TED患者，每年新发病例数超过10万，其中约30%为中重度。
与高脂血症、糖尿病、肥胖累积亿万人群的巨大适应症相比，TED或许算是个小市场，但落在临床上却是一个不容忽视的患者群体，特别是累及的病患多是处于25-40岁之间的青中年女性，他们风华正茂，也是是家庭的基石和社会的中坚。
让人窘迫的是，目前国内尚无TED的靶向药获批，有巨大的未满足临床需求，当前中重度活动性TED的一线治疗方案仍为糖皮质激素静脉冲击治疗，对突眼的改善不理想，也存在激素相关的全身副作用等问题。 实际上，这个领域已经有超过60年没有新药问世了。
信达生物的替妥尤单抗（研发代号：IBI311）是一款靶向胰岛素样生长因素-1受体（IGF-1R）的抗体，2024年5月，替妥尤单抗被CDE纳入优先审评，用于甲状腺眼病治疗。有望填补国内TED治疗领域60年来无新药可用的空白。
IGF-1R是TED关键致病靶细胞表面高表达的受体之一，也是促进TED发生发展的关键受体。目前，国内外多项临床治疗指南已将靶向IGF-1R的抗体生物制剂列入推荐治疗方案，尤其对于合并显著突眼的TED，靶向IGF-1R的抗体生物制剂可作为首选。
III期临床研究RESTORE-1结果显示，接受IBI311治疗第24周后，受试者研究眼的眼球突出应答率（眼相对于基线突眼度回退≥2mm，且不伴有对侧眼突眼度增加≥2mm的受试者比例）显著优于安慰剂组，两组的眼球突出应答率分别为85.8% vs 3.8%，IBI311整体安全性良好、未发生严重不良事件。
能在热门领域逐鹿群雄，与MNC一较高下，可称为强者。而能在空白领域探索，填补临床缺口，为患者提供独一无二解决方案的，才能称为巨头。
作为国内首个申报上市的IGF-1R抗体，IBI311的开发进度遥遥领先一众同类竞品，将是信达生物成为中国心血管内分泌代谢领域巨头的关键产品。
巨头的下一站
5年，是大部分肿瘤药临床试验的随访终点，却是心血管代谢药物分析MACE事件的起点。
中国创新药产业的崛起离不开资本的介入，投资者在进行决策时，会更倾向于那些研发周期比较快，研发成本相对较低的领域。而慢病的新药试验周期长，入组患者多，开发风险大，在资本的眼里不够“效率”。
而这也意味着，慢病领域的护城河又深又长，一旦建立了优势，就不容易被颠覆。即便是全球创新药市场上的竞争如此激烈，诺和诺德与礼来两大糖尿病巨头的领先也能持续百年。
信达已经毫无疑问建立了足够的领先优势，在心血管代谢领域的重磅产品、独家产品都是来自多年前的布局。背后体现的前瞻性视野、战略定力和强大的执行能力都是一流的。
在信达的管线布局里，这份领先优势也有望一直持续。
IBI3016是靶向血管紧张素原（AGT）的siRNA药物，有望解决高血压领域的耐药和依从性等临床需求。其采用了独特创新的新一代siRNA药物平台技术，使得药物具有更加优异的活性和药效持久性，且安全耐受性良好，有望成为新一代重磅降压产品。今年8月，该产品已进入临床I期。
IBI128 (XOI)是新一代痛风高尿酸血症候选分子，拥有潜在更优的疗效与安全性，海外MRCT 3期临床研究进行中，2024年2期临床研究即将结束。
2022年，信达生物曾豪言要在2027年实现国内产品收入达到200亿元的目标。彼时，PD-1单抗已是红海，减重赛道尚不明朗，而信达生物2022年全年营收尚不足50亿，很多人都不知道这空缺的150多亿营收该去哪找。
现在这份蓝图终于渐渐清晰。当年对未来5年业绩的豪言，来自过去5年以上的成果积累，信达知道，突出重围的路有多难。
国产慢病巨头，已然崛起。
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