作者 | 辰公子
来源 | 医界望远镜
恰到好处的新适应症获批，让一切成了最好的安排。
2024年9月30日，康方生物宣布，国家食品药品监督管理局（NMPA）批准卡度尼利单抗联合含氟尿嘧啶类和铂类药物化疗用于局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管结合部（G/GEJ）腺癌患者的一线治疗。
卡度尼利单抗由康方生物自主研发，是全球首款PD-1/CTLA-4双特异性抗体，2022年6月已获批后线治疗宫颈癌，此次“一线胃癌全人群”为第二项适应症。
而就在几天前，FDA召开了肿瘤药物专家咨询委员会（ODAC）会议，委员会专家以10:2的投票结果不赞成帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、替雷利珠单抗三款PD-1抑制剂一线治疗PD-L1阴性胃癌。
尽管FDA还未正式“宣判”收紧适应症，但PD-L1阴性胃癌患者群体的一线治疗已经事实上出现了免疫疗法的缺口。中国本就是胃癌大国，而在中国胃癌患者里，PD-L1 CPS＜5的患者占比过半，PD-L1阴性患者占比近40%，如此庞大的患者群体急需一款可靠的免疫疗法。
作为胃癌领域首个免疫双抗药物，卡度尼利单抗成为最好的补充。
升级！进入胃癌免疫2.0时代
免疫疗法已经在胃癌一线治疗中确立了基石地位。
与放疗和化疗等传统的治疗手段相比，肿瘤免疫治疗具有特异性强，不良反应小的优点。对于形成免疫逃逸的肿瘤细胞，通过外部手段干预机体免疫系统使其重新启动，可以恢复、提高机体的抗肿瘤免疫反应，达到控制甚至特异性清除肿瘤的治疗目的。
在胃癌免疫治疗时代，化疗的抗肿瘤功能已经在单纯的肿瘤杀伤基础上，增加了激活免疫的作用。对于PD-L1 CPS＞5的胃癌，PD-1单抗联合化疗一线治疗已经可以取得超过19个月的总生存获益，单独化疗时代不足12个月的mOS相比，提升了50%以上。
但在PD-L1低表达或阴性的患者里，PD-1单抗却力有未逮。毕竟，作为一个单靶点抑制剂，靶标的表达丰度对疗效的影响不可能不大。RATIONALE-305研究里，PD-L1 CPS＜1的患者接受PD-1单抗联合化疗相较单独化疗甚至增加了死亡风险，HR值达到了1.01。
免疫疗法的迭代升级势在必行。双免疫检查点抑制是一种可行的思路。
PD-1和CTLA-4都是已经成药的成熟免疫检查点，两者的协同作用也在过去的几年里得到验证，但PD-1单抗联合CTLA-4单抗的毒性增加使其应用场景十分受限，目前仅被CSCO指南纳入dMMR/ MSI-H胃癌治疗的2级推荐中，也无法联合化疗使用。
卡度尼利单抗作为PD-1/CTLA-4双抗，成功打破僵局。
其在设计之时就在抗体的Fc片段部分引入突变，消除其与Fcγ受体（FcγRs）和C1q的结合，避免了Fc介导的效应功能，包括抗体依赖的细胞毒作用（ADCC）、抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP）以及补体依赖的细胞毒性（CDC）。这些特性都有助于减少药物的毒性反应。
此外，相较于单独使用PD-1单抗，卡度尼利单抗在高密度PD-1和CTLA-4共表达的环境下显示出更高的结合亲和力，能更牢固地结合到目标上，增加在肿瘤区域内的药物保留时间，治疗更加精准。当肿瘤微环境中的PD-1和CTLA-4共同高表达时，同样有助于减毒增效。
这些改造带来了临床上的质变，让胃癌免疫治疗正式进入2.0时代。
重新定义全人群获益，指南超前推荐
2024年AACR大会上，卡度尼利单抗一线治疗胃癌的大型III期临床试验COMPASSION-15研究中期分析结果以口头汇报的形式震撼公布，胃癌免疫“双擎时代”正式到来。
研究设计层面，COMPASSION-15研究纳入PD-L1 CPS＜1的患者占比高达22.95%（140/610），PD-L1 CPS＜5的患者占比达到49.84%（304/610），相较目前所有已获批胃癌适应症PD-1单抗的III期临床研究均高出10%以上，与我国胃癌患者的人群分布高度一致，提供了扎实的证据。
对于PD-L1低表达的患者，结果显示，在中位随访18.69个月时卡度尼利单抗联合化疗的mOS可达到14.8个月，优于对照组单独使用化疗的11.1个月，HR值为0.70；无论是mOS的绝对值，还是HR的获益，在同类研究中都是最佳。在PD-L1 CPS＜1的人群中，卡度尼利单抗联合化疗的HR值也降低至了0.77，获益极为可观。
完美填补了胃癌PD-L1低表达治疗空白。
对于PD-L1≥5的患者，截止随访时间时mOS尚未达到（对照组：10.6个月，HR 0.56）。在全人群中卡度尼利单抗联合化疗组的中位总生存期（mOS）也达到了15个月（对照组：10.8个月，HR 0.62）。与PD-1单抗的III期临床数据相比，COMPASSION-15研究各亚组分析均显示出疗效上的优势。重新定义了“全人群获益”。
优质的数据和严谨的试验设计让卡度尼利单抗在还未获批时就被纳入了指南推荐。
在今年更新的2024 版《CSCO 胃癌诊疗指南》及2024 版《CSCO 免疫检查点抑制剂临床应用指南》中，卡度尼利单抗联合化疗方案已被推荐用于晚期胃癌(HER2 阴性)一线治疗（无论 PD-L1 表达状态）。
由于还未获批，仅被纳入了III级推荐，但证据等级已经是所有PD-L1低表达人群推荐治疗方案中唯一的IA类，含金量得到了中国权威指南的认可。
时来天地皆同力
在这个免疫疗法市场竞争已经几近饱和的时代，能在获批前获得FDA专家咨询委员会的加持，挤出一块市场空白，卡度尼利单抗的获批得尽天时。
在胃癌这个中国高发的癌种里，用唯一的IA类证据，为中国占比过半的PD-L1低表达患者提供了坚实的循证，卡度尼利单抗的使用独占地利。
拥有天时、地利的加持，给这款在开发过程中充满“人和”的药物，塑造了巨大的市场期待与患者需求。
在各个标准的衡量下，中国药企能研发出来的最好的创新药，大抵就是如此。
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