作者 | 辰公子
来源 | 医界望远镜
尽管FDA可以无视专家咨询委员会的意见做出审批决定，并且在CNS领域，FDA经常这么干，不过，11位与会专家全票通过的结果仍然让Donanemab的获批前景明朗了起来。
毕竟，关于Donanemab的获益/风险的两个需要投票表决的问题，题干的设置都仅限于参与临床试验的患者里。通过投票甚至全票通过可以说是没什么悬念的。
但议程里除了两个需要“vote”的问题外，还有三个“Disscussion”的问题。而这三个问题，才决定了Donanemab会以怎样的姿态通过FDA的审批。
即：Donanemab的适应症和使用场景，是否会受到一定程度的限制？
期待与顾虑
2024年6月10日夜，在做出推迟审批决定后的4个月后，FDA召开了中枢神经系统药物咨询委员会（PCNS）会议，对Donanemab进行了充分的讨论。
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事实上，目前FDA批准过的三款针对β-淀粉样蛋白的阿尔茨海默病药物都经历了这样的讨论，无论是已经退市的Aducanumab，创造历史的仑卡奈单抗，还是将礼来推上8000亿美元市值的Donanemab。
投票结果也很相似，仑卡奈单抗最终全票通过，而Donanemab的两个投票表决的问题，也都获得了专家咨询委员会全票认可。
现有证据是否证明了Donanemab对参与临研究的，具有轻度认知障碍和轻度痴呆的阿尔茨海默病患者有效？
对于参与临床试验的具有轻度认知障碍和轻度痴呆的阿尔茨海默病患者，Donanemab的获益是否大于风险？
这样的投票结果展现了科学界在面对阿尔茨海默病——人类历史上最大的老年危机之一时，对有效干预的疗法的期待。礼来的股价也在投票结果公布之后，立刻有了小幅上涨，以示投资者对FDA专家咨询委员会的尊重之情。
而剩下三个问题的讨论，则是对该疗法顾虑：
现有数据是否为Donanemab治疗阿尔茨海默病（AD）的有效性提供了证据？包括被排除在随机对照试验之外的无/极低 Tau患者。
讨论「受患者淀粉样蛋白评估结果限制的给药方案」，如果Donanemab获得批准，决定停止或继续给药时可能涉及的科学/临床考虑因素。
讨论Donanemab用于治疗阿尔茨海默病的整体获益-风险评估。是否存在某些患者亚群，他们的获益-风险比更高或是更低？
如果说两个投票问题是FDA批准新药之前的常规操作，那么三个讨论问题则是直指Donanemab在临床试验里的那些“创新设计”，以及对其安全性的担忧。
这也正是FDA在4个月前推迟Donanemab批准时所顾虑的原因。
患者分层：利与弊
此前我们在分析Donanemab的III期临床试验TRAILBLAZER-ALZ 2试验（参考阅读：突发！FDA推迟审批礼来Donanemab，为何如此谨慎..…）时提到：
“TRAILBLAZER-ALZ 2试验的纳入标准跟Clarity AD （仑卡奈单抗的III期临床试验）有较大差别，比较关键的一点是，TRAILBLAZER-ALZ 2要求患者必须有Tau蛋白的病理学特征，并在主要终点里根据Tau蛋白水平将患者分成了“低/中Tau组”和“全人群”分别分析。
这样的做法实际上排除了“极低Tau患者”的入组，而“极低Tau”其实也是早期AD的一个特点。”
对此，研究者的解释是，Tau蛋白的水平是患者分层的标志，Tau蛋白积累越高，患者越处于疾病后期。对于无/极低Tau患者，预计疾病不会在临床研究的18个月内出现进展，试验药物无法与安慰剂形成显著差异，顾进行了排除。
为了证明在这个亚组中的安全性和与疾病关键相关生物标志物变化，礼来公司还开展了一个独立的补充研究，仅根据确认的淀粉样病变情况进行患者招募（n=1053），其中包括已知无/极低Tau水平的患者（n=250），这也是目前靶向淀粉样蛋白疗法对该人群最大规模的研究。
不过，这个研究是开放标签、单臂的。
另一个重要的结论是，靶向淀粉样蛋白的药物确实是越早使用，干预效果越好。分析表明，对于低-中Tau患者来说，使用Donanemab可以显著延缓疾病进展，把周期拉长到中度痴呆后，效果极为明显。
这个结论其实适用于所有靶向淀粉样蛋白的药物，包括目前已获批上市的仑卡奈单抗，早发现早干预。
但是这个分析结果并未纳入“无/极低Tau患者”，因此，与会专家产生了一个对礼来来说，比较致命的想法：
“或许，相较于急于启动治疗，适时延后以期获得药物的最大化效益是一种更可取的策略。进一步探究何时为最佳治疗启动时间，以及是否能持续治疗以维持疗效，是后续研究中亟需明确的关键点。”
FDA的神经科学主任Buracchio博士也表示，不同Tau表达患者的疗效并不会影响批准与否的审批决定，但有可能影响药物标签上的措辞。
换句话说，如果因为试验设计上，为了追求显著性差异的患者分层，而导致药物获批时添加了一个“仅低-中Tau水平”的人群限制，不知道会不会有些得不偿失。
长期治疗 or 短期用药？
另一个TRAILBLAZER-ALZ 2研究里的重要设计是，在接受治疗后PET结果低于25个Centiloid（一种淀粉样蛋白的量化单位）后，将治疗组的患者改用安慰剂治疗。
这个设计可以说，从研究者的角度侧面提供了另一个证据，表明“无/极低Tau患者”不适用Donanemab。
毕竟，有淀粉样蛋白的患者，在淀粉样蛋白消除之后也停药了，何况是早期无蛋白的患者。
该设计的好处在于，极其有力的证实了Donanemab消除斑块的能力，但问题在于，临床上应该怎样选择停药时机呢？
PET成像是一种可及性有限的检测手段。如果在Donanemab的获批标签里，再添加一个“PET 成像决定停药时机”的标签，那真是雪上加霜。
尤其是研究结果还表明，患者在淀粉样蛋白被清除之后还会缓慢恢复。
这意味着，患者在选择Donanemab进行治疗后，一方面要看自己是不是符合用药标准，有没有达到相对严重的蛋白沉积水平；另一方面还得长期随访，一方面要长期随访，用用停停。
因为Donanemab已经通过临床试验给自己设下了“非长期使用”的印象。不像仑卡奈单抗，是可以终身使用的。
在两款药物都进入临床后，这可能导致的一种结果是，Donanemab被临床医生用于短期消除斑块，而仑卡奈单抗则成为一种长期控制疾病进展、或是巩固治疗的药物。
大部分专家委员还是认为，不应该根据Tau成像判断Donanemab的使用和停药时机，会导致极大的药物可及性问题。但FDA是否会这样认为呢？
何况，Donanemab的安全性问题比仑卡奈单抗更大一些。
安全性问题：解决了，但没完全解决
在靶向淀粉样蛋白的药物中，ARIA-E（脑水肿）和ARIA-H（脑出血）的风险一直是绕不开的安全性问题。
根据补充研究提供的安全性数据，相较TRAILBLAZER-ALZ 2研究，扩大用药人群后，Donanemab的安全性问题有所缓解。可能是纳入了更多更第低危的患者，但整体ARIA相关不良事件的发生率还是高于Clarity AD研究的试验组。
另外，导致治疗组风险高于安慰剂组的3例TRAILBLAZER-ALZ 2研究中死亡的患者全部出自ARIA事件。
FDA在报告里指出，ARIA事件发生时，跟脑卒中的症状类似，这给临床用药增加了风险。因为卒中治疗需要的溶栓药是靶向淀粉样蛋白药物的绝对禁忌，而阿尔茨海默病患者主要的老年人群体同样也是卒中的高发人群。
礼来报告了有一位患者用药后出现ARIA，医生使用了溶栓药，患者4天后死亡。
所以，脑出血应该被视为Donanemab的危险信号，及时检测，是吧？也不是。
FDA 临床安全审查员 Natalie Branagan 表示，一些患者在接受Donanemab治疗期间出现了新的出血信号，但治疗效果很好。所以很那将这视为治疗的绝对禁忌。
总之，在Donanemab获批似乎已经不是问题之后，如何寻求一个恰当的方法使用Donanemab，正在成为新的问题。
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