来源 | 征战AD
时间来到21世纪的第二个10年，阿尔茨海默病（AD）治疗终于冲破百年封锁，进入疾病修饰治疗（DMT）时代。
上百款药物折戟沉沙，终于等到仑卡奈单抗问世，让发展了30年余年的β淀粉样蛋白（Aβ）假说得到证实，成为了“Aβ学说”。
而随着多奈单抗的获批上市，早期AD治疗即将步入“双雄时代”，AD领域的热门话题长期围绕两款药物展开。在很多人眼里，仑卡奈单抗和多奈单抗大同小异，都是针对Aβ的药物，但实际上二者的治疗思路不说完全相反，也是相距甚远。
如何理解二者的差异和区别？
让我们从Aβ级联反应开始，先看看Aβ是如何发展为AD的致病元凶的。
Aβ斑块可不是源头
Aβ级联反应描述了AD形成的漫长旅程，始发站是β-淀粉样前体蛋白（APP），我们可以把它简单理解为生产Aβ的原材料。
APP 是一种广泛分布于神经元细胞膜上的跨膜蛋白，在神经元的发育、突触可塑性、神经保护等生理过程中发挥重要作用，它有两条代谢途径[1]。一条是健康的非淀粉样蛋白生成途径，另一条是有害的淀粉样蛋白生成途径。
“健康”途径下的代谢产物会促进神经元之间的连接；“有害”途径下APP会经过两次错误切割，形成不同长度的Aβ片段，最常见的是 Aβ40 和 Aβ42。
Aβ40 是脑中最常见的Aβ单体，而 Aβ42更倾向于发生错误折叠和聚集，也是催动后续级联反应，形成斑块的主要元凶，脑脊液中Aβ42/Aβ40也是AD的诊断标志物之一。
虽然正常情况下APP的主要代谢途径是“健康”路线，但Aβ还是会不断产生，神经免疫系统中的小胶质细胞和星形胶质细胞负责摄取和降解可溶性Aβ单体，形成动态清除机制[2]。
而AD患者要么是因为基因、应激或损伤等问题导致APP的主要代谢途径变成了“有害”路径；要么是因为衰老、炎症等问题导致神经免疫功能衰退，无法维持Aβ动态清除过程，使Aβ浓度逐渐升高。
大量的Aβ会形成大小不同的寡聚体，成为一系列大脑功能破坏活动的关键触发因素。
首先，Aβ寡聚体本身就具有很强的神经毒性，在纳摩尔浓度水平可以杀死海马切片中的成熟神经元 [3]。
另外，Aβ寡聚体还会与神经元上表面的受体结合，干扰信号传递；会破坏reelin蛋白质对神经元的保护，让大脑更加脆弱；会影响神经突触的结构和功能导致神经突触逐渐萎缩……
不仅如此，Aβ寡聚体还会诱导Tau蛋白的病理变化。通过激活一系列的信号通路，Aβ寡聚体可以增强Tau 蛋白相关激酶的活性，使可溶的Tau 蛋白变成不可溶的高度磷酸化tau蛋白（p-tau）。
然后雪崩就开始了。
tau 的病理变化具有传播性，异常tau 蛋白可以诱导正常 tau 蛋白发生类似的病理变化。另外，p-tau会进一步聚集最终形成神经原纤维缠结（NFTs），破坏细胞骨架结构，导致神经元功能的障碍和死亡。
目前的研究认为，Aβ寡聚体是所有Aβ形态中毒性最强的部分。随着Aβ的持续聚集，寡聚体会进一步聚合成分子量更大的原纤维，毒性开始降低[4]，而再进一步，Aβ原纤维最终会形成不可溶的、较为惰性的Aβ斑块。
事实上，有观点认为形成Aβ斑块的形成是一种适应性保护机制，目的是隔离过量的有毒可溶性Aβ低聚物[5]。
了解了整个Aβ级联反应的过程，我们再看仑卡奈单抗和多奈单抗的作用机制就会更加清晰。
长期主义 or 一锤子买卖？
仑卡奈单抗靶向的是Aβ寡聚体和原纤维，能诱导小胶质细胞吞噬更具毒性Aβ形态，保护神经元功能。
而多奈单抗则是靶向N3pG-Aβ，由于N3pG-Aβ直到斑块阶段才出现，所以多奈单抗实际上是一款针对Aβ斑块的药物，对Aβ寡聚体的活性远低于仑卡奈单抗。
靶点的不同导致了二者获益的区别。
仑卡奈单抗具有三重获益：1、持续清除更具毒性 Aβ寡聚体和原纤维，保护神经元功能；2、快速清除淀粉样蛋白斑块，并预防新斑块形成；3、减缓颞叶Tau病理进展。而多奈单抗则主要是清除已有斑块。
因此，二者在临床试验中展现了对生物标志物不同程度的影响。
由于Aβ寡聚体/原纤维是AD病理过程的中间枢纽，所以仑卡奈单抗还可以同时影响更多环节，所以二者对AD生物标志物的影响有很大区别[6,7]。
而在临床使用中，这样的差异至少带来了三个层面的差异。
首先是适用人群。Aβ抗体最适合的是早期AD患者，早用早获益。而多奈单抗还要在早期患者里排除更早期的，斑块沉积较少，Tau病理不明显的患者。因此，其II期临床研究的受试者筛选比例高达的7.6 : 1，从1955名患者中只选出257位受试者，最后还因为样本量不足被FDA拒绝加速批准。
III期研究的筛选比例降至4.75 : 1，但依然高于仑卡奈单抗的筛选比例。后者在两项临床研究中都在3.5：1左右。
其次是影响疾病进程的能力。由于多奈单抗无法持续阻止Aβ斑块的生成，所以在Aβ PET等标志物降低至一定程度后就无法继续使用了。由于目前没有多奈单抗的长期随访数据，所以我们可以根据仑卡奈单抗的3年数据做一个推测。
在仑卡奈单抗两项研究的扩展分析里我们知道，一旦停用Aβ抗体，那么治疗组和对照组认知功能变化的斜率将变得统一，之前的获益不会消失，但也不会进一步扩大。AD将回到正常的疾病进程中。
所以，多奈单抗的治疗获益很可能无法持续影响AD的疾病进展，因为清除斑块后致病根源还存在，仍需要不断清理有毒的Aβ寡聚体，后续患者还会持续受到Aβ级联反应的影响，神经元依然处在“水深火热”中。而且对于已经有AD的大脑，保存残存健康神经元很重要。
从这个角度看，TRAILBLAZER-ALZ 2 研究结论的描述存在争议的。
礼来方面的描述是：多奈单抗在CDR-SB 上减缓了低/中 Tau患者 36% 的衰退，减缓了全人群29% 的衰退。但是，在没有长期随访证据之前，我更倾向于这份获益只在用药期间存在。
最后，是安全性问题。
淀粉样蛋白相关性影像异常（ARIA）是所有抗Aβ药物治疗都可能产生的副作用，因为Aβ不仅可沉积于脑实质，也可沉积于脑血管壁，导致血管壁的结构和功能异常，增加了血管的脆性和易损性。
由于重度ARIA可能导致患者的死亡，所以医生和患者都非常关注这方面的副作用。同时，这也是抗Aβ治疗能否充分发挥疗效的关键，因为ARIA的发生可能会导致药物的减量甚至中断治疗，影响最终的疗效。
Aβ不仅可沉积于脑实质，也可沉积于脑血管壁，导致血管壁的结构和功能异常，增加血管的脆性和易损性。所以，Aβ抗体引发的ARIA主要是源自Aβ抗体清除血管壁Aβ的过程引发炎症细胞浸润，损害血管壁的结构和功能，造成血液成分外渗。
即：血管壁Aβ清除水平越高，ARIA发生率越高。
而血管壁上的Aβ主要是Aβ40，前面我们提到过，Aβ42才是主要参与Aβ级联反应的聚合体，与其它抗Aβ单抗相比，仑卡奈单抗与Aβ40的结合力度更低，安全性上更好一些。
另外，抗体药物进入人体后可能被免疫系统识别产生抗药抗体（ADA），ADA 与抗体结合形成的复合物会影响药物的药代动力学、药效学、疗效和安全性，若 ADA 结合到 mAb 的抗原结合位点，还会改变 mAb 的药效特性。
临床研究结果表明，多奈单抗的ARIA-E和ARIA-H发生率都比仑卡奈单抗高出一倍左右，ADA发生率也显著高于仑卡奈单抗[8,9]。
结语
从机制和临床数据来看，仑卡奈单抗多奈单抗其实走的是两条路，仑卡奈单抗是长期主义，而Donanemab更像是“一锤子买卖”。
当然，逻辑上二者并无高下之分，甚至在治疗理念上有共存以获得最大化收益的可能。但从产品的成熟度上二者确实存在差异。
多奈单抗本身对于临床数据的解读和分析也是一直在变换的，似乎想要找到一个更自洽的逻辑。目前礼来自己也在开发新一代的靶向N3pG-Aβ的抗体Remternetug，或许会有更好的表现。
参考资料
[1] Orobets KS, Karamyshev AL. Amyloid Precursor Protein and Alzheimer's Disease. Int J Mol Sci. 2023 Sep 30;24(19):14794.
[2] Tolar M, et al. The Single Toxin Origin of Alzheimer's Disease and Other Neurodegenerative Disorders Enables Targeted Approach to Treatment and Prevention. Int J Mol Sci. 2024 Feb 27;25(5):2727.
[3] Lambert MP, et al. Diffusible, nonfibrillar ligands derived from Abeta1-42 are potent central nervous system neurotoxins. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998 May 26;95(11):6448-53.
[4] Yang H, et al. Based on molecular structures: Amyloid-β generation, clearance, toxicity and therapeutic strategies. Front Mol Neurosci. 2022 Aug 31;15:927530.
[5] Karisetty BC, et al. Amyloid-β Peptide Impact on Synaptic Function and Neuroepigenetic Gene Control Reveal New Therapeutic Strategies for Alzheimer's Disease. Front Mol Neurosci. 2020 Nov 13;13:577622.
[6] van Dyck C, Irizarry M, Johnson K, et al. Lecanemab for Early Alzheimer's Disease: Long-Term Outcomes, Predictive Biomarkers and Novel Subcutaneous Administration [Conference Presentation][C]//Clinical Trials on Alzheimer's Disease Conference, Boston, MA, United States. 2023.
[7] Pontecorvo MJ, et al. Association of Donanemab Treatment With Exploratory Plasma Biomarkers in Early Symptomatic Alzheimer Disease: A Secondary Analysis of the TRAILBLAZER-ALZ Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 2022 Dec 1;79(12):1250-1259.
[8] KISUNLA (donanemab-azbt) FDA label. Reference ID: 5203190.
[9] LEQEMBI (lecanemab-irmb) FDA label. Reference ID: 5203190.
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