作者 | 辰公子
来源 | 医界望远镜
问世第十年，免疫治疗继续狂飙，挺进各个瘤种的各线治疗，彻底改变了肿瘤治疗的现状。但是，我们也能感受到PD-1单抗取得突破越来越难，边际效应逐渐显现。
双抗的出现破除了困境。
9月，HARMONi-2研究结果震撼公布。康方生物开发的PD-1/VEGF双抗依沃西单抗头对头当代“药王”帕博利珠单抗（K药）获得全面胜利，意味着我们对现有肿瘤治疗靶点的挖掘达到了更深的层面。
要知道，双抗绝非两个单抗的简单加法，其内含的作用机制更为复杂，生产工艺与单抗也不可同日而语，可以说是引领肺癌免疫治疗进入了2.0的时代。
懂双抗的都知道，里面的门道有多深……
不存在的“双抗”
依沃西单抗的两个靶点，分别来自于贝伐珠单抗的全部和派安普利单抗的部分，康方生物基于独特的Tetrabody技术将二者结合在一起，在贝伐珠单抗的Fc段链接了派安普利单抗的单链抗体（ScFv）制成，具体长这样：
与单抗不同，双抗在自然界并不存在，因此也没有可以借鉴的结构，各家生产的双抗都不一样。
从结构上看，依沃西单抗就像是给原本的抗体穿了双“鞋子”；而有的双抗则是接了一段“胳膊”，两只手一长一短；还有的直接把两个单抗撕开，各留一半“缝”了起来。
但不管是什么结构，双抗研发最大的难题之一都是稳定均一地生产出目标抗体，因为我们不能一个一个抗体去改造，如何让每一批生产出来的抗体都保持均一是需要花大力气去思考的。
依沃西单抗不仅做到了均一稳定，其结构还克服了由于双特异性抗体的高分子量导致的低效表达水平，背后花了非常多的功夫。
双靶点抑制，却不只抑制双靶点
创新的结构带来了创新的机制。
除了我们都比较熟悉的“免疫+抗血管生成”外，依沃西单抗还在靶标亲和力上有了显著提升。
在体外模拟研究中，当有VEGF-A存在时，可将依沃西单抗与PD-1的 结合能力提升18倍以上，当有PD-1存在时，可将依沃西单抗与VEGF-A的结合能力提升4倍以上[1]。
这也意味着，依沃西单抗会被富集在VEGF-A和PD-1表达比较多的区域，即肿瘤附近，使得出现脱靶效应的概率大大降低。
那它为什么能做到这一点呢？这可能与潜在的“daisy-chaining（菊花链式串联）”有关。
人体内的VEGF-A是以二聚体的形式存在的，有两个端点可供结合，两端各自结合一个贝伐珠单抗就可以形成“贝伐珠单抗-VEGFA-贝伐珠单抗”的结构。
由于抗体也有两个臂，所以这个结构理论上可以无限延伸变成“贝伐珠单抗-VEGFA-贝伐珠单抗-VEGFA-贝伐珠单抗……”
我们知道，依沃西单抗的基本结构是贝伐珠单抗，所以也可以实现上述串联。
而这个串联的另一头是一排PD-1，只要其中一个PD-1与细胞表面结合，其他被串联起来的依沃西单抗都会被牵扯到了靶细胞上。就像这样：
那么基于对这些机制的了解，再看HARMONi-2研究的结果，就会感受到双抗强大的力量。
肺癌治疗全新选择
HARMONi-2研究[2]旨在评估依沃西单抗单药对比K药单药一线治疗 PD-L1 表达阳性（PD-L1 TPS≥1%）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC） 的疗效和安全性。
研究结果显示，接受依沃西单抗单药治疗的患者的中位无进展生存期（mPFS）高达11.14个月，相较帕博利珠单抗接近翻倍，取得了该领域迄今最长的mPFS结果。
从PFS的曲线上看，两组曲线明显分离，说明依沃西单抗有显著优势，相较K药可降低患者的疾病进展或死亡风险49%。
此外，依沃西单抗的客观缓解率和疾病控制率均优于K药。表明患者使用依沃西单抗后，肿瘤有更明显的缩小，展现了更高的抗肿瘤活性。
安全性方面，双抗的机制优势得到了更大的体现，这里我们再引入LEAP-007研究[3]中K药联合仑伐替尼组（可乐组合）进行对照。
有意思的来了。在≥3级TRAEs发生率方面，依沃西单抗显著低于LEAP-007中可乐组合（29.4% vs 57.9%），极大程度做到了减毒增效，而在导致停药的TRAEs方面，依沃西单抗甚至还优于K药单药（1.5% vs 3%）。
进一步看不良反应的类型：
≥3级的免疫相关不良反应（irAE）发生率上，依沃西单抗 vs K药 vs K药+仑伐替尼为5.6% vs 11.1% vs 11.0%；
抗血管相关≥3级TRAEs的发生率方面，依沃西单抗 vs 可乐组合为10.2% vs 40.5%。
接受依沃西治疗的患者整体生活质量与接受帕博利珠单抗治疗的患者相当。
看懂了上文双抗机制的都知道这是为什么。
另外，在鳞状NSCLC中，依沃西单抗组≥3级TRAE发生率与帕博利珠单抗相当（22.2% vs 18.7%）。过去，鳞癌患者是不推荐使用抗VEGF药物的，因为易引起致命大出血。依沃西单抗成功让鳞癌患者享受到了来自抗VEGF的获益。
如果再有人说，双靶点抑制疗效优于单靶点没什么，那么请看一下安全性数据。现在有哪组免疫检查点抑制剂+抗血管生成药物联用的方案，可以在安全性上与免疫单抗相当的吗？
可以说，依沃西单抗在疗效和安全性上的惊人表现，为晚期NSCLC患者的一线用药提供了全新的优选方案，也将肺癌领域的免疫疗法向前推进了一大步。
目前，依沃西单抗已经在肺癌领域开展了多项III期头对头临床研究，有望彻底改写NSCLC的治疗格局。让我们共同期待这款国创新药的表现，带领中国智慧走向世界！
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