作者 | 辰公子
来源 | 医界望远镜
2024年7月30日，阿尔茨海默病协会国际大会（AAIC）火热召开，作为近年来最成功的阿尔茨海默病（AD）治疗药物之一，仑卡奈单抗3年治疗的长期数据也在大会上进行了展示。
卫材官网也同步披露了展示材料，结果显示，59%的极早期患者持续3年认知功能不衰退，51%的极早期患者认知功能有改善。
最新！3年治疗数据公布
数据来自两项研究，分别是Clarity AD和Study 201。
Clarity AD是仑卡奈单抗III期研究，纳入1795名早期AD患者，1:1接受仑卡奈单抗或安慰剂治疗，主要终点是18个月时临床痴呆评定量表总分（CDR-SB）评分的变化。
在核心研究部分（Core）结束后，研究者继续进行了开放标签扩展期观察（OLE），将安慰剂组患者转入仑卡奈单抗治疗，并继续随访了18个月，形成了Clarity AD的OLE部分。
Study 201是仑卡奈单抗的II期临床研究，纳入856名早期AD患者，3:1分别接受仑卡奈单抗获安慰剂治疗，平均治疗24个月。核心研究部分结束后两组平均停药24个月，随后开放标签，形成Study 201的OLE部分。
因此，本次披露的信息是非常多的。包括使用仑卡奈单抗治疗后停药2年数据，仑卡奈单抗3年治疗数据，以及稍晚接受仑卡奈单抗治疗18个月的数据。
此外，由于所有安慰剂组患者全部转入仑卡奈单抗治疗，对照组的数据有所缺失，所以研究者选择了ADNI（Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative）队列作为对照。
ADNI是一项纵向多中心研究，旨在开发临床、成像、遗传和生化生物标志物，用于早期检测和跟踪阿尔茨海默病，从2004年开始，在美国和加拿大的超60家研究中心招募年龄在 55 至 90 岁之间的参与者，已获得超4000项研究发现与成果，可以看做真实世界研究数据。
CER-SB评分获益提升至0.95分
重头戏是Clarity AD研究3年随访的情况。
此前18个月时两组CDR-SB评分较基线的平均增加1.21和1.66分，仑卡奈单抗的获益为0.45 分（P = 0.00005），显著延缓疾病进展27%。
在Clarity AD的OLE阶段，仑卡奈单抗治疗组和ADNI组的CDR-SB评分较基线平均增加3.09分和4.04分，持续治疗36个月后，仑卡奈单抗的CDR-SB评分的获益提升至0.95分，表明持续治疗可带来持续获益。
安慰剂转入仑卡奈单抗治疗组的评分介入两组之间，与仑卡奈单抗36个月治疗组相比，后18个月两组斜率相似，提示仑卡奈单抗稍晚介入治疗，仍能给患者带来获益，但无法抹平前期的获益差。
该结论同样在Study 201研究的OLE部分得到了证实。两组患者重新接受仑卡奈单抗治疗后，CDR-SB评分曲线斜率开始放缓，且两组斜率相当，始终不收缩。
在停药阶段同样如此，Study 201研究停止治疗的两年时间里，试验组和对照组的CDR-SB评分变化接近，曲线接近平行而非收缩，表明仑卡奈单抗通过靶向Aβ带来的获益是持续的。
而能持续多久，需要参考治疗对生物标志物的影响。
生物标志物的重新积累
对于4种生物标志物持续48个月观察结果显示，中断治疗会导致生物标志物的重新积累。
其中，仑卡奈单抗治疗对Aβ42/40、pTau181和GFAP的影响的半衰期分别为0.5 年、1.6 年和 1.7 年。相比之下，治疗对淀粉样斑块的影响则更为持久，半衰期长达12.1年。
因此，尽管停止治疗后CDR-SB评分的获益仍在，但认知功能的下降速度会与安慰剂组趋同，生物标志物的积累也会快速恢复。提示AD是一种需要长期管理的疾病。
而在长期管理的过程中，药物的剂量可以适当调整。
通过对Clarity AD和Study 201两项研究及OLE部分的分析表明，在18或24个月的每两周一次给药后，转为每月一次的维持剂量可以持续保持Lecanemab的疗效和生物标志物方面的益处。
另外，基于两项研究和ADNI队列超过4000例样本量，研究团队分析了11个方程和74个参数，构建了一个神经动态定量系统药理学（QSP）模型，以预测Aβ和Tau蛋白的病理变化和对认知功能的影响。
该模型涵盖了从Aβ单体到斑块形成，以及Tau蛋白在神经元中的动态变化等关键过程。此外，模型还考虑了Lecanemab与不同Aβ形态的结合亲和力，以及Aβ和Tau在认知障碍中的具体作用。
模型显示，Aβ的过度积累导致原纤维的形成，这一过程不仅加剧了Aβ的沉积，还影响了Tau蛋白的磷酸化和聚集。Tau蛋白的磷酸化和聚集也会反过来影响原纤维的形成和稳定性，形成了一种相互作用的循环。这种相互作用加剧了神经元的损伤和死亡，推动了AD的病理进程。
再一次表明了，是原纤维的形成过程，而非淀粉样斑块沉积是AD病程的核心。
过半患者认知功能改善持续3年
在Clarity AD研究的Tau PET子分析中，研究者识别出一类Tau沉积水平较低（No/low Tau）的患者群体，即：处于AD极早期的患者。
此前研究结果显示，对该类患者，仑卡奈单抗治疗18月后认知功能无下降的比例达到76%，且有60%的患者出现了认知功能的改善。而对照组的比例分别为55%和28%。
此次36个随访数据出炉，依然有高达59%的患者认知功能未出现下降，有51%的患者认知功能存在改善。
这意味着，有一半以上极早期的AD患者，使用仑卡奈单抗治疗后实现了AD进程的3年“阻断”，并且有认知功能的提高。强调了早期治疗的必要性。
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