明朝的剑能不能斩清朝的官？论EMA和FDA对仑卡奈单抗的审评分歧

作者 | 辰公子 

来源 | 医界望远镜

FDA与EMA的巨大分歧

2024年7月26日，欧洲药品管理局（EMA）官网发布了在7月22日-25日举办的人用药品委员会（CHMP）会议纪要。CHMP会议每月举办一次，会集中讨论一些药品的审评意见。

本次7月会议，7款新药获得了CHMP的积极意见，有望在近期进入欧洲市场，但这都没有另一个审评建议引入瞩目——仑卡奈单抗被CHMP拒绝批准。

当然，这并不能代表EMA最终的审评结果。递交申请的药企可以在15天内要求重新审查，卫材/Biogen 也在第一时间发布公告，表示将推动CHMP重新审查Lecanemab，从EMA的审批历史看，重新提交数据后再次审查，获批几率还是挺高的。

不过这还是非常出人意料。

仑卡奈单抗是一款靶向β淀粉样蛋白（Aβ）的阿尔茨海默病（AD）治疗药物，此前已分别于分别于2023年1月和2023年7月获得FDA加速批准和完全批准，成为全球首个获得FDA完全批准的靶向Aβ的AD治疗药物。并且在2023年6月的FDA专家咨询委员会上获得了全票支持。

其III期确证性研究Clarity AD也全文发表在了NEJM杂志上，可以说，在FDA的监管范围内以及国际主流学术圈子里，仑卡奈单抗获得了高度认可。

而EMA官网给出的拒绝理由是，仑卡奈单抗在CDR-SB评分上表现优于安慰剂组，但优势不大，不能抵消其导致严重不良事件发生的风险。综合获益/风险比，决定不予批准。

从给出的理由看，EMA并不是基于更多数据，站在更全面的视角给出的与FDA相反的审批意见，而是在持有和FDA相同证据的情况下，给出的意见。

仑卡奈单抗作为一款改变AD治疗格局的划时代药物，此刻终于站在了历史的风口浪尖上，迎接这份殊荣背后的争议。

那么，究竟应该如何理解这次EMA的反对？

EMA也只是个本土监管机构

首先要明确的是，EMA和FDA作为医疗监管上的两大国际权威机构，虽然在大部分的时候会给出一致的审评结果，但是历史上这种巨大分歧的出现也并不少见。

本次CHMP会议上就有两款药品的审评出现了不一致，一个是仑卡奈单抗，另一个是zolbetuximab。后者是安斯泰来的一款Claudin 18.2单抗，已在日本获批上市，但在年初被FDA拒批，本次会议上也得到了CHMP的推荐。

再往前，全球第二款KRAS抑制剂adagrasib、新冠口服药Molnupiravi、全球首款GA治疗药物Pegcetacoplan等等，甚至是吉非替尼这样的革命性药物在一开始都没有得到两个机构一致的认可。

出现分歧的原因其实很好理解。

FDA和EMA，尽管在行业内具有相当的影响力和权威性，在近几十年的全球化浪潮下，双方也在审批政策上与对方有互相借鉴的地方。但归根结底仍然，二者仍然只是对本土地区进行药品监管的本土机构。

EMA负责的范围仅限欧洲地区，FDA也只对美国的用药负责。

这意味着，二者的审批决策要放在各自不同的医疗环境下评价。而欧洲和美国的医疗环境，其实有很大差别。

美国，至少到目前为止仍是一个完整的国家，政策、经济、文化和医疗条件有较高的统一性。而欧盟只是一个分散的联邦，CHMP的专家构成都需要考虑成员国的参与人数，且在27个欧盟国家里，各自的经济发展、政治倾向和医疗条件存在一定程度的不平衡。

另外，美国与欧盟的医疗体系也完全不同。我们知道在医疗体系里有一个经典的不可能三角：价格-服务-效率三者不可兼得。

中国选择的是高效+便宜，所以总有人抱怨医生态度差。美国选择的是高效+服务，所以天价医疗费就成了美国的标签。英国选择的是便宜+服务。所以见医生一面难如登天。

英国《卫报》援引工党统计的数据显示，英格兰地区2022年大约有12万人因诊疗不及时而在候诊中死亡。

欧洲国家大部分的医疗体系参考的是英国，所以诊疗的及时性是很大问题。另外，欧美地区大部分实行的是医药分离制度，医院不设专门的药房，只负责提供医疗服务。像国内很多时候在医院开了药，让你吃完了再留下来观察一段时间，在欧美就比较少了。

这导致EMA在新药审批时或多或少，会比其他地区更关注药品的安全性问题，尤其是致死性不良反应的风险。

《英国医学杂志》（BMJ）曾在2013年发表过一篇题为《When EMA and FDA decisions conflict: differences in patients or in regulation?》的文章指责FDA在监管上的宽松，文章发表前，FDA刚刚批准了两款被EMA拒绝的药物。

作者在文中阴阳怪气的表示，“是美国人对药物风险的抵抗力更强，还是获得的疗效更好？”

反正从候诊死亡的患者数量上看，欧洲患者的抗风险能力确实是更差一些。

如何评价仑卡奈单抗的风险获益？

结合了欧洲的医疗环境后，我们再来看EMA对仑卡奈单抗的风险获批评价。

首先是安全性。仑卡奈单抗有没有安全性问题？肯定是有的，以目前人类的制药工业水平，很难做到让一款直接靶向脑内蛋白质的神经系统药物没有安全性风险。但这个风险是可控的。

Clarity AD研究中，仑卡奈单抗治疗组ARIA-E（脑水肿）和ARIA-H（脑出血）的发生率分别为12.6%和17.3%，加起来的淀粉样蛋白相关的影像学异常（ARIA）发生率为21.5%。当然，AD本身也会导致患者发生ARIA相关事件，所以安慰剂组也有9.5%的发生率。

仑卡奈单抗组78%的ARIA事件为无症状事件，90%以上是轻中度，2.8%的患者出现了有症状的ARIA，包括头痛、视力模糊和意识混乱。只有0.5%的患者发生了大出血事件，但没有导致患者死亡。事实上，单从死亡事件上看，仑卡奈单抗组还要优于安慰剂组（0.7% vs 0.8%）。

由于临床上70%以上的ARIA发生在治疗的前三个月，并且80%的患者在发现事件后4个月内可以解决，所以FDA并没有因此拒绝仑卡奈单抗，而是添加了黑框警告。告诫临床密切观察可能出现的ARIA事件，也没有禁止更易发生事件的ApoE4基因携带者使用。

当然，这类风险在欧洲国家就比较麻烦，患者发生了严重的ARIA很容易被延误，成为12万分之一。

而在国内，仑卡奈单抗的ARIA相关不良事件的管理也相当严格，治疗前要检查1年内的MRI图像，在治疗期间也要多次进行MRI检查，防止出现无症状的的ARIA。

而且仑卡奈单抗的安全性在所有同类药物中已经算是很好的，Donanemab在III期临床TRAILBLAZER-ALZ 2里，ARIA-E的发生率比Clarity AD研究中仑卡奈单抗治疗组高了近一倍，还发生了3例治疗相关的死亡事件。

所以，EMA对仑卡奈单抗安全性问题的关注，属于一个本土化的顾虑。

另一个分歧点在与疗效。EMA认为，尽管与安慰剂相比，仑卡奈单抗治疗组患者的CDR-SB的评分下降减少了27%（p = 0.00005）。绝对值的变化仅为-0.45分，而CDR-SB量表的总分为18分，这么看实际获益并不大。

虽然这个观点有点荒谬，但确实是目前神经领域看待仑卡奈单抗疗效的一个主流观点之一，所以我们展开聊聊。

仑卡奈单抗对于AD领域最重要的推动在于证实了Aβ作为一个治疗靶点的有效性。由于神经元的死亡不可逆，所以在早期AD患者里接受抗Aβ治疗的效果是最好的。

而AD的疾病进程不是线性发展的，是越到后期进展越快，早期患者的疾病进展体现在CDR-SB这种量表上的变化非常不明显。

打个比方， AD的发展就像一场马拉松。传统治疗方法是在城市赛中间加了一段的山路，选手在两公里的上坡路慢了15分钟，但是到下山的时候又追回来了。仑卡奈单抗相当于在开跑的时候给选手腿上绑了2公斤沙袋，跑前两公里慢了3分钟。

然后有人评价，3分钟对总成绩影响不大，这不是耍流氓么。就算等比例放到40多公里的赛程里也是1个小时以上的影响啊。

用物理学的语言，观测都不在一个尺度上。

评价抗Aβ药物疗效的核心标准应该是生物标记物的变化。Clarity AD研究中，仑卡奈单抗治疗组和安慰剂组患者的基线淀粉样蛋白负荷（Centiloids评估，最低0分，最高100分）分别为77.92和75.03分。治疗结束后，仑卡奈单抗治疗组Centiloids下降55.48分，对照组增长3.64分。

这种程度的改善对AD的变化是根本性的。只是目前疾病修饰治疗（DMT）的概念还没有在AD领域大范围普及，量表的早期敏感度又太低，所以会有不少人对疗效的认知存在误区。

只是以EMA的权威性，竟然对一款AD治疗的DMT药物做出“疗效有限”评价，实在是让人大跌眼镜。

7月30日，卫材将在今年的阿尔茨海默病协会国际会议 (AAIC) 上展示Clarity AD研究 3年的疗效和安全性数据，到时候应该能有比较明显的认知功能改善证据出炉。

如何评价仑卡奈单抗的风险获益？

回到这次EMA的决策上，我们应当明确的是，对于国际药审机构的审评结果，应该因地制宜的看待。

一款药物的使用，最值得参考的、最权威的参考就是本土监管机构的意见，在中国，就是国家药品监督管理局（NMPA）。2024年1月6日，NMPA已经通过优先审评审批程序批准仑卡奈单抗的上市申请。

另外，在今年7月份发布的《阿尔茨海默病源性轻度认知障碍诊疗中国专家共识2024》中已经对仑卡奈单抗的治疗给予了极高推荐，明确指出其可以显著减轻患者生活质量的下降和照料者负担。表明中国神经领域的权威专家已经认可了仑卡奈单抗作为一款DMT治疗的价值。

欧盟的监管干预不到中国医疗，明朝的剑也斩不了清朝的官。

AD治疗的革命，在中国真真切切的到来了。