作者 | 辰公子
来源 | 医界望远镜
经过长达4个月的思考之后，欧洲药品管理局（EMA）还是对仑卡奈单抗“回心转意”了。
11月14日，EMA人用药品委员会（CHMP）于发布消息称，在重新对仑卡奈单抗进行审查后，建议批准仑卡奈单抗用于治疗由阿尔茨海默病引起的轻度认知障碍或轻度痴呆，适用于载脂蛋白E ε4（ApoE ε4）杂合子或非携带者。
按照规定，欧盟委员会预计在接下来的67天内，对仑卡奈单抗的上市许可申请作出最终裁决，当然，欧盟委员会不好提出反对意见的，所以相当于就是批了。
虽然4个月前我们已经对这个结果有所预料，但可以想象中间是经过了非常多的讨论的，外媒对此发表评价称“EMA对仑卡奈单抗的态度发生了180°扭转”。
那么，这种看似巨大的变化，背后的逻辑是什么呢？从这次的审批决定中，我们至少可以读出两个信号。
仑卡奈的疗效其实从未被质疑
在4个月前EAM拒绝批准仑卡奈单抗时，我们曾经做过回溯，发现在EMA的审批历史上，拒批药物重新提交数据后，在第二次获得批准的概率是很高的，这说明EMA的拒批其实更像是一种谈判策略或者避险措施。
我们知道，药企在进行临床试验和数据分析时，有时候会进行一些统计学操作，使得数据看上去能符合更多人群的获益。
比如KEYNOTE-811研究，K药联合曲妥珠单抗治疗一线治疗HER2阳性胃癌，降低了全人群20%死亡风险，于是获得了FDA的批准。但在后续的审查中发现，对于HER2阳性、PD-L1阴性的亚组，患者死亡风险反而增加了20%，然后FDA又紧急修改了适应症，撤销了全人群的批准。
EMA相当于把这个操作提前到了审核环节，所以我们看到EMA对已上市产品的适应症修改是比FDA的少很多的。
此次，在卫材/Biogen递交了Clarity AD的亚组分析数据后，CHMP经过仔细的评估，依旧认可了仑卡奈单抗的疗效获益，所以给与了建议批准的决定。
当然，前后的表达还是有一些反差感的。
4个月前是“虽然仑卡奈单抗治疗组的患者，认知能力下降比安慰剂组减缓了27%（p = 0.00005），但CDR-SB量表0.45分的绝对值变化还是获益有限”。这次就变成了“接受仑卡奈单抗治疗的患者的 CDR-SB 评分增幅小于接受安慰剂治疗的患者（1.22 对 1.75），表明认知能力下降较慢。”
仑卡奈单抗的安全性通过了最“严格”的考验
除了疗效外，另一个被广泛讨论的问题是仑卡奈单抗可能引发致命性淀粉样蛋白相关成像异常 (ARIA)，包括ARIA-E（脑水肿）和ARIA-H（脑出血）。
CHMP拒绝批准仑卡奈单抗的原因是：仑卡奈单抗在CDR-SB评分上表现不能抵消其导致严重不良事件发生的风险。综合获益/风险比，决定不予批准。
在进行了亚组数据分析后，CHMP批准的对适应症人群加了限制，把ApoE ε4纯合子的排除了出去，因为该类患者出现ARIA的风险更高。8月份英国批的也是这个受限的适应症。
但从另一个视角来解读，则意味着对于ApoE ε4杂合子和非携带者，仑卡奈单抗的安全性获得了认可。
另外，ApoE ε4纯合子虽然是阿尔茨海默病的主要遗传因素，但仅占AD患者的15~20%，在英国和欧盟地区受到的影响较小。
而且ApoE ε4纯合子患者也不是就不能用仑卡奈单抗了。FDA批准的就是全人群适应症，对于ApoE ε4纯合子患者的出血风险，在黑框警告里做了单独标注。NMPA批准的适应症里则对此没有标注。
这个点我们上一篇文章里做过解释（参考阅读：明朝的剑能不能斩清朝的官？论EMA和FDA对仑卡奈单抗的审评分歧），欧美地区尤其是英国，福利太好了，所以患者排队要排很久，诊疗的及时性是有很大问题的。由于大部分的ARIA事件为无症状事件，也进不了急诊，出问题的风险会更高。这也影响了英、欧对新药的审批习惯，整体更偏保守。
对于国内患者，只要严格按照规范检查MRI，就不太会出现严重不良事件。而且换个角度看，如果仑卡奈单抗已经在英、欧获批，那就意味着在最不利的诊疗条件下，仑卡奈单抗的安全性也得到了认可。
结语
AD历来被称为“新药研发黑洞”，所以一旦有新药成功上市，必然受到全世界的关注，其中有质疑的声音再正常不过。但对于患者和家属来说，AD新药带来的真正获益究竟是什么？
是已经沉默了许久的父亲，突然知道跟人打招呼了；是平常老是丢三落四的母亲，能自己找到针线盒了；还是已经走丢过三回的老伴，能自己出去买菜了……
这些真实体现在日常生活中的变化，才是真正的“显著”获益。
某种程度上来讲，全球首款阿尔茨海默病“对因治疗”药物的出现，成为了患者和家属共同的解药。
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