作者 | 辰公子
来源 | 医界望远镜
寻找一种有望治愈肿瘤的手段，始终是医学领域的终极探索目标之一。
过去几十年里，尽管医学发展速度飞快，化疗在胃癌治疗中的基石作用始终难以撼动。而无论化疗方案如何更迭，晚期胃癌患者一线化疗的中位总生存期（mOS）却始终难以突破1年[1]。
2010年ToGA研究将胃癌带入靶向时代，给HER阳性胃癌患者带来了显著获益[2]，后线治疗也有抗VEGF药物取得突破性成果[3]，但面对更广泛的一线患者，还要等免疫疗法来破局。
免疫疗法使胃癌治疗迈进了新的阶段。ORIENT-16研究[4]里，信迪利单抗联合化疗创造了中国PD-L1 CPS≥5患者19.2个月的mOS纪录，带来了巨大的惊喜。
与此同时，随着分子生物学的蓬勃发展，免疫系统与肿瘤之间存在的微妙关系被逐渐揭开，也让我们看到了免疫疗法进一步发展的诸多可能，免疫疗法的“进阶”路线已呈现百家争鸣的盛况。
在这样一个新时代里，免疫联合方案，无疑将成为胃癌治疗的新基石。
免疫疗法
打破胃癌患者生存限制
与其他抗肿瘤疗法的本质区别是，免疫疗法并不直接杀伤肿瘤细胞，而是主要通过激活或增强患者自身的免疫系统来识别和攻击肿瘤细胞。
这样的机制优势让免疫疗法上限极高。
机体本身就具有完善精密的免疫调节和免疫监视功能。当肿瘤细胞通过多种途径负向调节机体免疫应答，形成免疫逃逸之后，通过外部手段干预机体免疫系统使其重新启动，就可以恢复、提高机体的抗肿瘤免疫反应，达到控制甚至特异性清除肿瘤的治疗效果[5]。
同时，免疫系统具有记忆功能，一旦激活并针对特定抗原产生免疫应答后，即使抗原消失，免疫系统也能保持对该抗原的记忆。
这意味着，如果癌细胞在治疗后复发，免疫系统能够迅速识别并再次攻击这些癌细胞，形成“拖尾”效应，让患者获得长期的疗效保护。
1891年，William Coley医生首开先河，向患者肿瘤内注射一种化脓性链球菌和产气荚膜梭菌混合而成的毒素制剂，并在多种恶性肿瘤患者中取得了显著疗效，甚至有患者出现了完全缓解，并获得了长期生存。
但受限于伦理问题，以及机制上的不明确，免疫疗法并未得到广泛的重视。直到一百多年后，PD-1这样的免疫检查点出现，才让肿瘤治疗得以迎来免疫疗法的革命。
在免疫疗法的加持下，胃癌的治疗模式和理念也得以发生根本性的改变：以免疫疗法为基石，通过多种联用策略，给更广泛的患者带来更长的生存获益。
全人群获益
免疫+化疗开启胃癌一线新时代
2020年9月，问世6年的PD-1抑制剂终于挺进胃癌一线，Checkmate 649研究[6]率先打破僵局。
研究结果显示，纳武利尤单抗联合化疗治疗后，PD-L1 CPS≥5的患者mOS达到14.4个月，总人群的 mOS达到13.7个月，均显著优于化疗，首次在胃癌一线中奖全人群总生存期突破12个月，展现了免疫疗法的巨大价值。
随后，ORIENT-16研究再次实现突破，将胃癌一线治疗的生存期提到了新高度。
在2023 美国癌症研究协会（AACR）大会上，ORIENT-16研究最终分析结果公布。
对于PD-L1 CPS≥5的患者，与单独化疗组相比，信迪利单抗联合化疗组显著延长患者的mOS近50%，从12.9个月提升到了19.2个月，2年生存率达到了37.6%，3年OS率也达到了26.0%。
而对于总人群，信迪利单抗联合化疗组也显著延长了患者的mOS近3个月（15.2个月 vs 12.3个月，HR 0.68），无论PD-L1表达情况，信迪利单抗联合化疗都能给患者带来获益。
出色的数据让ORIENT-16研究获得了国际学术界的认可，2023年12月6日， ORIENT-16研究全文发表在《美国医学会杂志》(JAMA，影响因子120.7)主刊上，成为全球首个登上JAMA主刊的胃癌一线免疫治疗III期临床研究，并获得了指南的高度推荐。
从Checkmate649到ORIENT-16，免疫疗法积累了充分的循证证据，也成为继化疗之后唯一在适用于胃癌一线全人群的治疗方案，开启了胃癌一线治疗的新时代。
突破边界
靶免联合的深入探索
联合化疗取得显著成效后，更多联用方案的探索便成为了免疫疗法进一步突破的方向。其中靶免联合与多免联合已经取得不错的成果。
KEYNOTE-811[7]是全球首个探索靶免联合化疗一线治疗 HER2 阳性晚期胃癌的 III 期临床研究，结果显示，帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗组的 ORR 达到 74.4%，较安慰剂+曲妥珠单抗+化疗组提高了 22.7%。对于PD-L1 CPS≥1的 人群，两组mPFS 分别为 10.9 个月vs 7.3 个月。
靶免联合已经取得初步成果。
要知道，此前帕博利珠单抗在胃癌领域的探索颇为艰难，KEYNOTE-061、KEYNOTE-062研究里帕博利珠单抗联合化疗在胃癌二线、一线治疗中两度折戟。
因此，KEYNOTE-811研究的成功是靶免联合的巨大惊喜，也为后续更多PD-1抑制剂在一线治疗HER2阳性胃癌铺垫了道路。
可以说，靶免联合突破的不仅是免疫疗法的边界，也提升了靶向治疗的上限。
突破边界
靶免联合的深入探索
免疫系统是最复杂的人类系统之一，PD-1/PD-L1通路的发现让我们看到了其中的一角，但远非全貌，肿瘤细胞依然有很多纷繁复杂的手段实现免疫逃逸及免疫耐药，其中胃癌尤甚。
因为胃癌具有极强的异质性，同一患者体内不同区域的癌细胞在基因表达谱上可能存在巨大差异，且这种异质性不仅存在于同一肿瘤的不同区域，还可能存在于原发肿瘤与转移灶之间。
这导致的结果是有一部分肿瘤细胞可能对PD-1抑制剂不敏感，随着PD-1敏感的肿瘤组织被持续杀伤，这些不敏感的肿瘤细胞会逐渐成为优势株，造成耐药的发生。
免疫时代下，如何解决胃癌异质性及耐药问题，进一步扩大免疫受益人群，是未来探索的热门话题。
多免联合带来了潜在的解决方案。目前除了PD-1/L1单抗外，还有CLTA-4单抗、LAG3单抗等免疫检查点抑制剂获批上市，以及TIGIT单抗、BTLA单抗等在研的免疫检查点，给了我们充分的探索空间。
结语
与免疫细胞的斗智斗勇确实是肿瘤细胞从生到死的主旋律，这一过程中，免疫疗法展现出了巨大的潜力。
目前，学界依然在对免疫疗法的更多可能性上进行着广泛而深入的探索，以期更有效地激活免疫系统，使其能够更精准地识别和攻击肿瘤细胞。
一个越来越明晰的结论是，免疫系统本身就是一个巨大的宝藏，我们对其的探索仍然只是冰山一角。当医学手段能够与免疫系统进行更为密切的配合时，更多肿瘤患也将迎来长期生存。
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