新探索！刘华锋教授深度剖析免疫炎症细胞自噬机制在不同肾脏疾病的作用
文摘
健康
2024-10-12 18:02
北京
不同肾脏疾病、不同免疫炎症细胞自噬过度激活或活化不足，都在肾脏疾病发生发展中发挥重要作用。广东医科大学附属医院肾病内科刘华锋教授带领其团队在这个领域进行了多项研究，发现巨噬细胞自噬确实在很多肾脏疾病的发生发展中发挥重要作用，并可能成为今后治疗的新靶点。细胞自噬是溶酶体依赖的细胞降解途径。在各种慢性疾病状态下，细胞损伤，然后破碎细胞器被自噬小体包裹，形成多层膜结构。溶酶体与自噬小体结合成自噬溶酶体。自噬溶酶体清除异常物质，将有用成分释放到胞浆内或代谢降解（图1）。根据细胞物质运到溶酶体内的途径不同，自噬可分为大自噬、小自噬、分子伴侣介导的自噬[1]。根据对底物（吞噬物）是否具有选择性可以将自噬分为非选择性自噬和选择性自噬[2]。对于肾脏器官而言，自噬是维持其稳态的关键保护机制。肾脏固有细胞基础自噬对维持正常肾脏结构和功能所必需；肾脏固有细胞自噬诱导在CKD中发挥重要保护作用；肾脏固有细胞自噬诱导在AKI中起保护作用，但有一定争议[3]。而刘教授团队的多项研究也显示肾脏固有细胞自噬异常是多种肾脏疾病发生发展的关键机制。众所周知，免疫细胞自噬也参与多种免疫炎症反应多个环节[4]，然而，免疫炎症细胞自噬如何参与肾脏疾病的发病尚未明确。为此，刘华锋教授团队进行了更进一步的研究和探索。![]()
越来越多的证据表明，巨噬细胞在AKI的发病和转归中发挥极其重要的作用！有研究报道，自噬可能通过调控巨噬细胞活性而参与AKI的转归，但机制不明[5]，少量观察性研究发现，激活巨噬细胞自噬，抑制促炎型巨噬细胞活化，可减轻肾脏损伤及纤维化。刘华锋教授团队对细胞自噬在AKI中的作用机制进行探索，结果于近日Autophagy在线发布[6]。
- 研究发现，AKI患者肾脏CD68阳性巨噬细胞LC3表达升高，电镜可看到自噬体、溶酶体及自噬溶酶体等自噬相关结果增多，其自噬诱导呈激活状态。
- 研究团队利用巨噬细胞自噬报告小鼠，可看到缺血再灌注诱导的AKI及脓毒症诱导的AKI中肾脏F4/80阳性的巨噬细胞LC3荧光颗粒显著增多，证实AKI小鼠肾脏巨噬细胞自噬诱导激活。相反，巨噬细胞特异性自噬缺陷脓毒血症小鼠，死亡率上升，肾小管损伤显著加重，巨噬细胞特异性自噬缺陷肾缺血-再灌小鼠肾小管损伤显著加剧，巨噬细胞自噬缺陷显著加剧AKI肾脏炎症反应。
- 过继转移自噬缺陷巨噬细胞较过继自噬正常巨噬细胞，AKI小鼠肾小管损伤更剧烈、肾脏炎症更严重。
因此刘教授团队通过研究得出结论：巨噬细胞自噬缺陷促进AKI肾脏炎症反应，进而加重肾小管损伤。而自噬调控巨噬细胞炎症反应的机制是什么？刘教授带领的科研团队对这一科学命题进行了进一步探索。通过体外实验及IR-AKI模型进行蛋白组学分析发现，巨噬细胞自噬缺陷，促炎相关的蛋白TARM1的表达显著升高[6]。TARM1（T cell-interacting, activating receptor on myeloid cells-1）是最近发现的白细胞免疫球蛋白样受体家族成员（The leukocyte immunoglobulin-like receptors， LILR），是一种膜受体，主要表达于巨噬细胞、中性粒细胞和树突状细胞。少量研究发现，TARM1参与巨噬细胞活化、介导其分泌IL-12、 IL-18、 IL-1β等炎症因子。刘教授团队发现，自噬抑制升高TARM1表达的同时，促进巨噬细胞活化；而利用siRNA敲降TARM1或者利用TARM1-FC融合蛋白中和TARM1表达则可逆转该作用。这些结果表明，自噬通过靶向TRAM1调控巨噬细胞活化，进而参与AKI 发病。TRAM1是通过什么机制调控巨噬细胞活化？进一步研究发现，过表达TARM1促进巨噬细胞SYK及NF-κB磷酸化，并进而促进巨噬细胞炎症反应，但当分别阻断SYK和NF-κB，TARM1过表达对巨噬细胞的激活作用则被阻断。因此认为自噬缺陷导致巨噬细胞TARM1堆积，TARM1通过SYK/NF-κB通路促进巨噬细胞活化，进而参与AKI 发病。自噬又是通过什么机制调控TRAM1的表达？刘教授团队发现，巨噬细胞TARM1以自噬依赖的方式降解，而非蛋白酶体依赖途径。在AKI发生后，E3泛素连接酶MARCHF1和MARCHF8泛素化巨噬细胞膜受体TARM1，驱使其从细胞膜内化到内吞体，然后被自噬受体TAX1BP1和SQSTM1识别并介导至自噬体进行降解，最终导致激活的巨噬细胞TARM1不致堆积，从而减轻 AKI 中巨噬细胞介导的肾脏炎症。然而，AKI状态下，巨噬细胞自噬并非能持续活化，当AKI病情严重时，肾脏巨噬细胞自噬流发生阻滞，导致自噬降解功能不能充分发挥。总之，AKI发生后，巨噬细胞活化参与肾损伤，同时其自噬也诱导激活，以清除过度产生的膜受体TARM1，从而限制TRAM1对促炎通路SYK/NF-κB的激活，限制巨噬细胞活化，最终实现肾脏炎症反应被控制，肾损伤恢复。当AKI发生后，靶向疏通巨噬细胞自噬这条通路，将为未来AKI的治疗带来新可能。免疫细胞自噬与系统性红斑狼疮（SLE）的发生发展密切相关。刘华锋教授团队研究发现，SLE患者外周血Th17/Treg细胞自噬均诱导活化，而抑制自噬可恢复SLE患者外周血Th17/Treg细胞的免疫应答失衡[7]。抗疟药治疗恢复LN患者外周血Th17/Treg细胞免疫应答失衡[7]；改善狼疮小鼠肾脏损伤[8]。因此，与巨噬细胞自噬相反，T17/Treg自噬活化参与SLE免疫紊乱、导致肾脏损伤，进而促进LN的发生发展。刘教授团队以及一些国外学者也关注到嗜碱性粒细胞通过促进Th17细胞的活化和自身抗体的产生，在LN发生发展中起致病作用[9]。LN患者活化的嗜碱性粒细胞自噬活性显著增强。研究团队构建髓系细胞自噬缺陷小鼠用于进一步明确嗜碱性粒细胞自噬的作用。敲除小鼠嗜碱性粒细胞Atg5，其自噬抑制，释放炎症因子减少。而嗜碱性粒细胞自噬缺陷则减轻LN肾小球损伤和炎症沉积，并可减轻LN肾小管-间质损伤减轻。研究团队进一步利用过继转移实验进一步明确嗜碱性粒细胞自噬的作用，发现抑制嗜碱性粒细胞自噬，抑制T/B细胞异常分化，改善SLE小鼠免疫紊乱，进而减轻LN小鼠肾脏损伤。对于LN而言，无论是T细胞还是嗜碱性粒细胞自噬活化，都将促进其发生和发展。虽然不同肾脏疾病、不同免疫炎症细胞自噬或过度激活或活化不足，但都在肾脏疾病中发挥重要作用。查明不同肾脏疾病免疫炎症细胞的活化状态，进而调控免疫炎症细胞自噬活性，或可成为肾脏疾病治疗新措施，让我们拭目以待。
医学博士，二级教授，主任医师，博士生导师，国务院特殊津贴专家
广东医科大学肾病研究所所长
国家临床重点专科（肾病 科）建设单位学科带头人
细胞自噬与慢性非传染性疾病研究广东省重点实验室主任
中国病理生理学会肾脏病分会常委
中国中西医结合学会肾脏病专业委员会委员
广东省医学会肾脏病分会副主委
广东医科大学附属医院副院长（主持工作），副书记
湛江市人民代表大会常务委员会委员
主要从事肾脏疾病发病机制防治研究，在疑难肾脏疾病诊疗有特长
1. Liang S, et al. Aging Dis. 2022 Jun 1;13(3):712-731.2. Ryter SW, et al. Antioxid Redox Signal. 2019.3. Tang C, et al. Nat Rev Nephrol. 2020.4. Immunity. 2021 Mar 9;54(3):437-453.5. Chiara Poluzzi, et al. Kidney Int. 2019 Mar;95(3):540-562.6. Xiao-Rong Huang, et al. Autophagy. 2024 Sep 8:1-21.7. An N, et al. Cell Physiol Biochem. 2017;44(1):412-422.8. An N, et al. Arthritis Res Ther. 2022 Jan 3;24(1):6.9. Pan Q, et al. Front Immunol. 2017 Mar 27:8:348.“肾医线”读者专属微信群建好了，快快加入吧。扫描“肾医线”小助手二维码（微信号：nephro-online），回复“肾医线读者”，ta会尽快拉您入群滴！
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