年度盘点丨2024年肾病综合征的B细胞靶向治疗进展

磷脂酶A2受体（PLA2R）抗体的发现，阐明了膜性肾病的发病机制，也为以RTX为代表的B细胞靶向治疗奠定了理论基础（清除致病抗体）。2020年Sethi教授首先报道了10例难治性膜性肾病使用奥妥珠单抗治疗，有效率高达90%。奥妥珠单抗治疗中高危膜性肾病的全球、多中心RCT患者于今年入组完成，预计2年后公布结果。2024年发表了5篇奥妥珠单抗治疗膜性肾病的回顾性SCI论文，均来自国内。

样本量最大的研究来自山西医科大学第二医院（KI reports）。纳入了59例原发性膜性肾病患者，接受奥妥珠单抗治疗并随访至少6个月。20例患者接受了奥妥珠单抗作为初始治疗，39例为难治患者。中位随访9.4月，累积有50例（84.7%）患者获得临床缓解。在校正了基线肾小球滤过率（eGFR）、24小时尿蛋白水平和抗磷脂酶A2受体，初始治疗患者的疗效显著优于难治患者（HR 4.5，95%CI：2.1~9.5）。奥妥珠单抗治疗后2周复查B细胞，所有患者均获得B细胞耗竭。48例患者基线抗磷脂酶A2受体抗体(aPLA2Rab)超过14 RU/ml，43例获得了免疫学缓解。奥妥珠单抗治疗后24小时尿蛋白显著降低，血清白蛋白显著升高。未观察到严重的不良事件。研究结果验证了奥妥珠单抗治疗原发性膜性肾病的疗效及安全性。

瑞金医院谢静远教授等首次对比了奥妥珠单抗与RTX治疗膜性肾病的疗效，研究纳入了支持治疗超过6个月尿蛋白仍然≥3.5 g/24h、eGFR≥30 ml/（min·1.73m²）的原发性膜性肾病患者，基于年龄、性别，eGFR、aPLA2Rab按1:2比例配对。主要研究终点是12个月总缓解率。研究共纳入了63例患者，21例接受奥妥珠单抗治疗，42例接受RTX治疗。第12个月时奥妥珠单抗治疗缓解率95%，RTX治疗组缓解率为67%，奥妥珠单抗缓解率显著优于RTX（OR 10，95%CI：1.21~82.5）。前者的完全缓解率也显著高于后者（奥妥珠单抗vsRTX：38% vs. 14%，OR 3.69，95%CI：1.08~12.68）。PLA2R相关膜性肾病患者亚组分析中，第6个月时奥妥珠单抗组B细胞计数（中位数0，IQR：0~6），显著低于RTX组（中位数20，IQR：3~58），奥妥珠单抗组免疫学完全缓解率（aPLA2Rab＜2 RU/ml）也更高，接近达到统计学差异（奥妥珠单抗 vs. RTX：92% vs. 64%，P=0.06）。两种药物患者耐受性良好。

上述研究结果显示，奥妥珠单抗治疗膜性肾病均安全、有效。B细胞耗竭持久，免疫学缓解率高，感染率低，值得进一步开展大规模、前瞻性研究。

2024年，抗Nephrin自身抗体被证实为微小病变肾病（MCD）的重要生物标志物。研究发现，44%的MCD成人患者和52%的特发性肾病综合征患儿中存在抗Nephrin抗体阳性，且其水平与疾病活动性密切相关。这一发现为非侵入性诊断提供了新工具，并可能成为未来治疗的靶点。这项研究对539例肾病患者（成人：357例；儿童182例）和117例健康对照组进行了评估，分析了不同肾小球疾病中抗Nephrin自身抗体的阳性率。结果发现44%的MCD成人患者和9%的FSGS患者的抗Nephrin自身抗体检查结果呈现阳性。值得注意的是，52%的特发性肾病综合征患儿也显示出抗Nephrin自身抗体阳性。在疾病活动度高且未接受免疫抑制治疗的MCD和特发性肾病综合征患者中，抗Nephrin自身抗体阳性率分别增加至69%和90%。随访过程中的分析提示，抗Nephrin自身抗体与肾病综合征的病情活动性之间存在密切相关性，说明该抗体是一种有潜力的生物标志物。浙大儿童医院毛建华教授提出自身免疫性足细胞病的概念，指出至少部分足细胞病是由自身抗体介导的免疫性肾病。膜性肾病已经实现了单用CD20单抗的无激素方案并取得良好效果，足细胞病有希望重演这一幕。

KDIGO指南推荐RTX用于反复复发或激素依赖肾病综合征治疗，但是RTX在激素抵抗肾病综合征（SRNS）中的作用仍不明确。一项全球多中心的回顾性研究，纳入了来自亚洲、欧洲，北美以及大洋洲28个儿童肾脏疾病中心激素抵抗肾病综合征患者。RTX治疗前使用钙调蛋白酶抑制剂（CNI）超过6个月仍未缓解定义为CNI抵抗。主要研究终点为完全/部分缓解率。次要研究重点为肾功能衰竭及不良事件。研究共纳入246例儿童，平均年龄6.9岁，136例为男孩，57%为FSGS，平均随访32.4个月。所有患者在RTX治疗前均未获得缓解，其中146例儿童为CNI抵抗，100例患者CNI治疗不足6月。CNI抵抗的SRNS，第3、6、12、24个月肾脏缓解率分别为26%，35.6%，35.1%以及39.1%。CNI治疗不足6个月接受RTX治疗患者，第3、6、12、24个月肾脏缓解率分别为42%，52%，54%及60%。K-M生存分析发现，第12个月获得肾脏完全缓解患者，肾功能恶化风险显著低于12个月未获得缓解或部分缓解患者。不良事件发生率为30.5%。RTX对部分SRNS患者安全、有效，RTX治疗后完全缓解与肾脏远期预后良好相关。

初发激素敏感的肾病综合征（SSNS）12个月复发率接近70%，超过50%进展为反复复方或激素抵抗肾病综合征（FRNS/SDNS）。目前尚无治疗策略降低初发患者复发率。早起联合使用RTX能否减少FRNS/SDNS复发尚不明确。上海复旦大学儿童医院牵头开展了一项前瞻性、多中心、开放标签、单臂研究，随访超过12个月。筛选1~18岁初发肾病综合征患者入组。激素治疗获得缓解1周内加用单剂RTX（375 mg/m²×1），主要研究重点为12个月无复发缓解。66例患者经过筛选，44例患者纳入研究并接受RTX治疗，43例患者完成12个月随访。发病年龄为4.3岁，77%为男孩。与历史对照相比，RTX治疗组12个月无复发缓解显著升高（74% vs. 30.3%；HR 3.76，95%CI：1.8~7.81）。事后分析提示24个月无复发缓解更高，进展为FRNS/SDNS概率下降。研究结果提示初发激素敏感肾病综合征患者早期联合使用利妥昔单抗与12个月无复发缓解相关，能降低进展为FRNS/SDNS的风险。

浙江大学医学院附属第一医院的一项回顾性研究，纳入了11例成人MCD或FSGS。这些患者的临床表现为肾病综合征，且多种免疫抑制治疗（包括RTX）无效或短期内复发。研究中，奥妥珠单抗的给药剂量为2 g（IQR：1, 2），平均随访17个月。首次无复发时间的中位数为12.1（10.8, 18.9）个月。在随访期间，2例FSGS患者出现复发，其余患者末次随访时均未复发。6例患者接受奥妥珠单抗治疗3个月内停用激素及免疫抑制剂。

意大利及美国研究团队在2021年9月至2023年3月入选了23例患者，7例为多种药物治疗抵抗，16例为多药依赖肾病综合征，使用单剂RTX（375 mg/m²×1）及Dara（16 mg/kg×1）治疗。多药抵抗肾病综合征的患者平均随访时间为14（9,18）个月，7例患者尿蛋白定量均下降，其中，4例获得完全缓解，2例部分缓解。5例患者出现复发，RTX+Dara再治疗有效。16例多药依赖肾病综合征的患者，RTX+Dara治疗后无复发缓解时间显著延长（与治疗前12个月相比），且所有患者全部停用口服免疫抑制药物。联合治疗后患者CD19+ B细胞、CD38+ 浆细胞、IgM显著下降。治疗后血清IgM升高与疾病复发相关。T淋巴细胞亚群无显著改变。RTX+Dara耐受性良好，无严重输液反应。