下一代抗体药物偶联物 (ADC) 荷载有那些?

抗体药物偶联物 (ADC) 是高精度的新型生物制药产品，它将单克隆抗体 (mAb)（明确结合肿瘤相关表面抗原）与定制的细胞毒性药物（杀死癌细胞）共价连接，并通过化学物质结合连接器（释放药物）。由于其精确的设计，它可以杀死靶细胞，而不会伤害正常细胞，并且没有传统化疗的毒性。

有效荷载是ADC的重要组成部分，其活性和理化性质直接影响药物的抗肿瘤功效。ADC的有效荷载可分为几类，包括微管抑制剂、DNA损伤剂、拓扑异构酶抑制剂和RNA聚合酶II抑制剂等。

目前，上市 ADC的有效荷载种类有限。常见的临床阶段有效荷载包括MMAE、MMAF DM1、DM4 、 SN-38、DXd 和 PBD等。迫切需要开发具有新颖有效荷载机制的下一代ADC。本文将简要介绍几种新开发的非传统有效荷载，包括艾日布林、多卡霉素、PNU-159682、鹅膏蕈碱和微管溶素等。

新型 ADC 有效荷载

1. 艾日布林（Eribulin）

艾日布林是海洋天然产物软海绵素 B 的合成类似物，软海绵素 B 是一种大的聚醚大环内酯，源自一种名为 Halichondria okadaic 的海洋海绵。它主要与微管正端的 β-微管蛋白结合，有效阻断微管聚合，同时对微管解聚或缩短几乎没有影响。这种机制使得艾日布林对紫杉醇产生耐药性的患者仍然有效。

2010年11月，美国FDA批准艾日布林用于治疗转移性乳腺癌。作为 ADC 中的细胞毒性成分，艾日布林表现出显著的“旁观者效应”，有助于其良好的临床结果，并且显示出对 P-糖蛋白 (P-gp) 的敏感性降低。

Farletuzumab Ecteribulin，也称为 MORAb-202 ，是卫材开发的一种针对FRα 的 ADC。它由三个成分组成：FRα单克隆抗体farletuzumab、微管抑制剂艾日布林和可裂解接头，药物与抗体之比（DAR）为4，增强了其旁观者效应。目前，正在进行临床二期试验。在 ASCO 2022 会议上，卫材公布的数据显示，0.9 mg/kg 剂量下的总体缓解率 (ORR) 为 31.6%，1.2 mg/kg 剂量下的总体缓解率为 50.0%。最常见的不良反应是间质性肺疾病（ILD），尽管其程度主要为低度。

图 1. MORAb-202 的结构

2. 倍癌霉素（Duocarmycins）

Duocarmycins 是 DNA 烷基化剂，对癌细胞具有高度细胞毒性。它通常与酚官能团缀合，并有效结合 DNA 小沟，导致腺嘌呤的 N3 烷基化，从而破坏肿瘤细胞。Duocarmycin 具有良好的膜通透性，表现出旁观者效应，并保留针对具有多重耐药机制的细胞系的活性。

SYD985（trastuzumab duocarmazine）是由 Byondis 开发的一种HER2 靶向 ADC 。它通过可裂解连接体将曲妥珠单抗与Duocarmycins连接，实现了 2.8 的 DAR。SYD985的抗体部分与癌细胞表面的HER2结合，然后ADC被内化。连接子被蛋白水解切割后，无活性的细胞毒素被激活并诱导 DNA 损伤，导致肿瘤细胞死亡。

图2. SYD985的结构[4]

2022年7月12日，FDA接受了SYD985的生物制品许可申请（BLA），用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌。然而， 2023年5月15日，Byondis 宣布 FDA 未批准 SYD985 上市，理由是需要更多信息来支持他们的决定。与 SYD985 相关的主要安全问题是眼毒性，38.2% 的患者出现角膜炎或结膜炎。此外，有报告称间质性肺炎影响了 7.6% 的患者，并导致两人死亡。值得注意的是，SYD985 的治疗窗口也很窄。

3. PNU-159682

蒽环类药物，如阿霉素，是经典的化疗药物，可插入 DNA 双螺旋，防止链分离并破坏 DNA 复制和 RNA 合成。然而，阿霉素的毒性不足以用作 ADC 有效荷载，从而促使开发出 PNU-159682，这是一种效力高出 100 倍的蒽环类药物。PNU-159682 是 Nemorubicin 的肝脏代谢产物，可有效抑制 DNA 拓扑异构酶 II，其功效比 Nemorubicin 高三个数量级，IC50 为 20-100 pM。值得注意的是，PNU-159682 不是外排转运蛋白的底物，从而增强了其治疗潜力。

SOT102是一种靶向 CLDN18.2 的 ADC，使用专有的单克隆抗体开发，该单克隆抗体通过不可切割的酰胺/肽接头以位点特异性方式缀合至 DAR2 轻链格式的高效蒽环类药物 PNU159682 有效负载的衍生物。在各种患者来源的异种移植 (PDX) 模型中，SOT102 表现出显著的单药活性，无论染色状态如何，在所有 CLDN18.2 阳性模型中均实现完全缓解 (CR)。

图 3. SOT102 的结构

4. 鹅膏蕈碱（Amanitin）

鹅膏菌素是一种从毒蘑菇中提取的毒素，可作为 RNA 聚合酶 II 的高效抑制剂，通过显著减少 RNA 转录来有效停止蛋白质合成，使其能够杀死活跃分裂和休眠的癌细胞，包括癌症干细胞细胞。尽管其极端毒性无法直接用作癌症治疗，但其高效力、水溶性以及与 P-糖蛋白不相互作用，使其成为靶向癌症治疗 ADC 有效负载的有希望的候选者。

HDP-101是Heidelberg Pharma开发的一款针对BCMA的ADC，由BCMA抗体、VA-PABC接头和鹅膏蕈碱衍生物HDP 30.2115组成。由于其毒性较高，DAR设计为2，并采用位点特异性耦合方法来确保均匀性并减轻潜在毒性。2021年5月，HDP-101进入治疗多发性骨髓瘤的早期临床试验（NCT04879043）。最近的研究结果表明，HDP-101 作为一种免疫激活剂，能够诱导免疫原性细胞死亡 (ICD)，并表现出与免疫检查点抑制剂的协同作用，为临床联合治疗开辟了新的可能性。

图 4. HDP-101 的结构

5. 微管蛋白抑制剂（Tubulysins）

Tubulysins 是一组从粘细菌中提取的天然化合物，能够非常有效地抑制微管聚合，与长春新碱和紫杉醇等标准化疗药物相比，具有显著的细胞毒性，通常表现出皮摩尔范围内的 IC50 值，这意味着它们可以在极低的浓度；本质上使它们成为非常有效的抗癌剂。研究人员一直致力于探索微管蛋白抑制剂衍生物的构效关系（SAR），旨在利用这些化合物作为开发新型 ADC 的有效负载。

MEDI4276 靶向 HER2 受体的两个表位：ECD2 和 ECD4。它采用可裂解的肽连接体将微管抑制剂微管蛋白抑制剂（AZ13599185）与抗体结合，实现了约4的DAR。已进行I期临床试验，以评估其在胃癌和乳腺癌患者中的安全性和初步疗效，剂量每三周给药一次，剂量为 0.05 至 0.9 mg/kg。

图 5. MEDI4276 的结构

结果表明，0.4、0.6 和 0.9 mg/kg 的剂量会导致剂量限制性毒性 (DLT)。值得注意的是，一名乳腺癌患者在 0.5 mg/kg 剂量下实现了完全缓解 (CR)，而两名患者在 0.6 和 0.75 mg/kg 剂量下实现了部分缓解 (PR)。MEDI4276 的最大耐受剂量 (MTD) 小于 0.3 mg/kg，有效剂量超过此阈值，表明安全窗非常窄。自2015年启动一期试验和2021年数据披露以来，其研发一直没有进一步进展。

 结论

ADC 在癌症治疗方面提供了巨大的前景，但目前的有效荷载面临着一些挑战。这些包括在实体瘤中的有限渗透、对某些癌症的不同功效、复杂的药代动力学以及耐药倾向。

为了克服这些限制，迫切需要开发新颖、有效且副作用更小的有效荷载。筛选天然产物库、采用化学合成以及直接修改现有天然产物等策略可以帮助优化当前的有效荷载。通过增强 ADC 的治疗潜力，我们可以更好地解决癌症治疗的复杂性。