嵌合抗原受体( CAR )的设计与构建类型

文摘   2024-11-21 06:49   上海  
历经输年,CAR-T经历了四代结构更替,每一代结构都是在各个细节上突破,使CAR-T往更为精准、更为高效、更为持久的方向发展。T细胞的完全激活一方面依赖于胞外抗原结合域与抗原的结合所传递的第一信号,另一方面也需要共刺激分子受体与其配体结合所传递的第二信号,而肿瘤细胞表面通常不表达这类共刺激配体。
CAR(嵌合抗原受体,Chimeric Antigen Receptor )通常由一个胞外抗原结合域,一个铰链区(促进抗原受体与肿瘤抗原的结合),一个跨膜区(用来固定CAR),一个T细胞激活结构域(CD3 ζ,提供T细胞活化的第一信号)以及一个或多个胞内共刺激结构域组成(CD28/4-1BB,提供T细胞活化的第二信号)。

图1 CAR设计蓝图。一般来说,CAR 具有模块化设计,由抗原结合结构域、铰链、跨膜结构域和胞内信号结构域组成。

第一代 CAR包含CD3 z-链或FcεRIγ,它是内源性T细胞受体(TCR)信号的主要传递者。而第二代CAR拥有与CD3 z-链融合的共刺激内域(例如CD28或4-1BB),促进IL-2合成,完成T细胞的激活并避免细胞凋亡。第三代CAR由两个与CD3 z链连接的共刺激结构域(例如CD3 z-CD28-41BB、CD3 z-CD28-OX40)组成,以获得进一步增强的激活信号、增殖、细胞因子的产生和有效功能。第四代 CAR-T 旨在通过诱导释放转基因免疫调节剂(例如 IL-12)来塑造肿瘤环境,IL-12 可增强 T 细胞活化、吸引和激活先天免疫细胞,从而消除肿瘤中靶标抗原阴性的癌细胞。

图2 T细胞受体(TCR)和四代 CAR 的示意图。

除了经典的 CAR 设计外,越来越多的特殊CAR被设计和深入研究。主要包括以下 CAR 类型:


1. 经典生理型 CAR:

2. 双特异性 CAR :Dual CAR, TanCAR, Compound CAR (cCAR), Combinatorial CAR

3. 通用型CAR :BBIR CAR、SUPRA CAR、Anti-FITC CAR、Anti-5B9 CAR、Anti-PNE CAR

4. 条件型 CAR :抑制 CAR (iCAR)、SynNotch CAR、“ON Switch” CAR、“OFF Switch” CAR)

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