靶向 STING 药物研发及全球专利格局分析

文摘 2024-10-20 07:26 上海

STING通过感知胞质 DNA 信号，并诱导 I 型干扰素 (IFN) 和炎症细胞因子的表达，在先天免疫系统中发挥重要作用。尽管在大量的临床前研究显示靶向 STING 作为癌症、炎症和自身免疫性疾病的潜在治疗方法，但 STING 激动剂目前的初步临床结果表明，其抗肿瘤功效有限。靶向STING的研发仍正在进行中，重点是研发下一代靶向疗法。澳门大学的研究人员全面总结了当前处于临床阶段的STING靶向药物和全球专利概况，以了解 STING 药物研发的现状、发展趋势和新兴技术。

1. 背景介绍

STING(STimulator of INterferon Genes,干扰素基因 ST 刺激器)是先天免疫系统中充当细胞质 DNA（包括外源性和内源性 DNA）的传感器。通过识别胞质 DNA 来激活 STING 通路可以诱导I 型干扰素(IFN) 和其他细胞因子的产生，并且 STING 活性的调节最近已成为免疫学领域中一种有吸引力的治疗策略用于治疗癌症、自身免疫性疾病和炎症性疾病。STING 蛋白位于内质网 (ER) 中，作为对称二聚体发挥作用，可被胞质 DNA 激活（图 1A）。STING 被激活后，复合物从 ER 易位至高尔基体，其中 STING 招募并激活 TBK1。激活的 TBK1 反过来磷酸化 STING，从而导致IRF3的募集和磷酸化。磷酸化的IRF3二聚化并进入细胞核，导致I型IFN以及炎症细胞因子和趋化因子的表达。此外，细菌来源的环状二核苷酸（CDN），包括环状二聚体GMP （c-di-GMP 或 CDG）、环状二聚体 AMP（c-di-AMP 或 CDA）和 3',3'-cGAMP，也可以直接结合并激活 STING（图 1B）。

图1 . CDN 驱动的 cGAS-STING 信号通路。诱导I 型干扰素表达 (A) 和代表性天然 CDN (B)。

治疗假说：一方面，STING通路的激活可以刺激先天性和适应性免疫反应，这反映了其在癌症免疫治疗和对抗病原体感染方面的潜力。另一方面，由于STING通路异常激活或细胞内DNA异常积累而导致IFN产生过多，可能导致自身免疫性疾病的发生，因此抑制STING通路可能为治疗提供一种选择自身免疫性疾病。

针对STING调节剂的药物开发主要集中在基于CDN的激动剂，其设计的目的是克服天然CDN的穿透能力差和对酶促降解的高敏感性。目前有超过10个分子正在进行临床评估。ADU-S100是临床开发中第一个也是最先进的基于CDN的STING激动剂，由Aduro Biotech与诺华公司合作开发，用于癌症治疗。然而，由于初步临床结果，诺华于 2019 年底从其投资组合中删除了该项目。这可能会对当前正在开发的基于 CDN 的候选药物的反应性能提出疑问，但也鼓励对 STING 信号传导和下一代 STING 调节剂的潜在机制的研究。尽管如此，许多针对 STING 的新型药物仍在开发中并正在进行临床前研究，并且该领域药物开发行业的合作仍然非常活跃。这种情况表明人们对 STING 通路的持续兴趣。提高STING调节剂的临床反应和适用性是STING药物开发的重点，还应考虑新分子、药物递送系统、临床策略、药物相互作用等方面的各种进展。

２.　数据检索和分析方法

本研究审查的专利申请检索自DII数据库，该数据库涵盖 40 多个专利颁发机构，并在原始信息的基础上提供有组织且全面的专利信息。

３.　临床开发中针对 STING 的候选药物

鉴于激活 STING 信号通路在抗肿瘤免疫中的重要性及其在大量临床前研究中具有前景的抗肿瘤活性，十多种 STING 激动剂已进入临床研究，以评估其在各种癌症患者中的安全性和有效性（表1）。第一个进入临床开发的 STING 激动剂是 ADU-S100，这是一种由 Aduro Biotech发现的合成 CDN。自2019年以来，已有10种药物进入临床，包括小分子药物、一种工程菌株SYN-STING（SYNB1891）和一种负载CDN的细胞外囊泡exoSTING。所有这些激动剂均处于 I 期或 II 期研究中，作为单一疗法或与免疫肿瘤 (IO) 抑制剂联合使用，例如 PD-1/PD-L1抑制剂和 CTLA-4抑制剂。值得注意的是，这些激动剂中只有三种已经发布了初步临床结果。

表 1 . STING 激动剂处于临床开发阶段。

为了提高天然 CDN 的生物稳定性，ADU-S100 被开发为能够抵抗磷酸二酯酶的消化，并在临床前研究中通过上调 1 型 IFN 和诱导肿瘤特异性CD8 + T 细胞表现出有前景的抗肿瘤活性。自2016年以来，该药物已在３项临床试验中进行了评估。尽管疗效有限，但联合疗法的疗效数据似乎优于 ADU-S100 单一疗法的结果。然而，由于临床数据薄弱，诺华和 Aduro Biotech 之间的合作被终止，这些临床试验的入组也被暂停。类似的情况也出现在 MK-1454 中，这是第２个临床评估的 STING 激动剂。2018年发布了初步临床研究数据，也证明了患者MK-1454 联合派姆单抗治具有更好的疗效，仅与 MK-1454 单药疗法相比。MK-1454 于 2021 年第二季度从默克的管线中移除，没有披露进一步的临床数据。

SYNB1891 被设计为具有通过诱导环二-AMP 产生而实现局部、靶向 STING 激活的能力。来自 SYNB1891 单药治疗的 11 名患者的初步数据表明，没有剂量限制性毒性或因不良事件而停药，其中两例实现了疾病稳定状态。

此外，多个药理类别的数十种新型STING激动剂已经进行了临床前研究，包括大药企以及许多新参与者（尤其是来自中国的开发企业）进行的第二代激动剂研究。例如，Merck 与 Vesselon 合作，使用微泡和诊断超声来增强全身给药的基于 CDN 的 STING 激动剂的肿瘤局部浓度；F-star Therapeutics正在开发 STING 激动剂抗体药物偶联物（ADC），用于通过全身给药靶向 STING 激动剂递送，武田和 Mersana Therapeutics也在研究这一策略。这些新型药物可能有潜力在未来的临床研究中提高安全性和有效性，并提供更方便的给药途径。

此外，抑制 STING 信号通路的药物也在研究中，以治疗与异常 STING 激活相关的疾病，例如一些自身免疫性和炎症性疾病。STING 拮抗剂项目正在进行临床前研究，但尚未进入临床评估。

４.　专利简介

本文使用的STING专利数据来自DII数据库。直接检索到2020年底公布的同族专利1714个，通过人工读取和降噪进一步获得588个同族专利进行数据分析。

４.１　STING专利申请概览

图 2A 描述了随着时间的推移，除 2020 年的专利申请活动外，与 STING 相关的专利申请数量不断增加。第一个与 STING 相关的专利 WO2010017248 于 2009 年由迈阿密大学申请。。

图2 .全球STING专利申请概况。

STING 专利中最常见的 IPC 列于图 2B，其中强调了含有有机活性成分的药物制剂 (A61K-031) 、抗肿瘤剂(A61P-035) 、抗感染剂 (A61P-031) 和对抗免疫疾病（A61P-037）的潜力。

近四分之三的 STING 基本专利（指已公布的专利族的第一个成员）是根据专利合作条约 (PCT) 提交的国际专利申请（图 2C）。这表明了专利申请人在全球范围内寻求专利保护的兴趣程度。地理分布显示，美国、中国和欧洲是STING专利申请最活跃的国家/地区，其次是加拿大、澳大利亚、韩国和日本（图2D）。相比PD-1/PD-L1的专利，中国正成为研究者在这一新领域寻求专利保护的更有吸引力的地区，这也表明中国的新药开发正变得越来越活跃。

４.２　专利申请人和合作伙伴

在所有 STING 专利族中，421 项 (72%) 是由至少一个私营部门提交的，211 项 (36%) 是由公共部门（即大学、医院、政府/学术机构）提交的。私营实体和公共组织观察到不同的专利活动趋势（图 3 A）。自2015年以来，工业申请人超过公共部门申请了更多专利，迅速成为STING创新的主力军，特别是在2016年第一个STING激动剂进入临床开发之后。

图3 . STING 专利申请人简介。

来自工业界的重要申请人，包括Merck Sharp & Dohme、Novartis、Aduro Biotech、Bristol-Myers Squibb、GlaxoSmithKline 和 IFMTherapeutics，是第一批临床开发 STING 激动剂的参与者。Merck Sharp & Dohme 排名第一，申请了 24 项专利（占 4.1%）。来自公共部门的主要申请人的共同专利活动在同一地理区域的组织之间更加密集，例如达纳法伯癌症研究所、麻省理工学院和布莱根妇女医院（美国波士顿）之间的合作，以及中国药科大学和南京大学（中国南京）之间。

４.３　技术创新趋势

为了能够呈现STING特定创新的技术主题，所有STING专利被分为八类，Class i∼viii，其结构和活动趋势如图4所示。i~vi 类专利集中于与 STING 激动剂相关的不同主题，包括 (i) 小分子 STING 激动剂、(ii) 其他 STING 激动剂、(iii) STING 激动剂的新用途、(iv) STING 激动剂递送系统或制剂，(v)包含STING激动剂作为一部分的药物组合物，和(vi)可与STING激动剂组合使用的其他组合物，(vii)与 STING 拮抗剂相关的专利。

图4 . STING 专利的技术主题类别。 (A) 专利技术主题类别分布，第 i ∼ viii 类。（二）历年专利活动趋势及技术类别建设。i类，小分子STING激动剂；ii类，其他类型的STING激动剂；III类，STING激动剂的新用途；IV类，STING激动剂递送系统或制剂；v类，包含STING激动剂作为一部分的药物组合物；vi类，可与STING激动剂组合使用的其他组合物；第七类，与STING拮抗剂相关的专利；第八类，其他。

与STING激动剂（i~vi类）相关的专利占所有STING专利的80%以上，而与STING拮抗剂（vii类）相关的专利不到10%（图4A ）。新型小分子STING激动剂申请专利数量的增加主要促进了STING专利活动的快速增长（图4B ），而其他类型的可以刺激STING的药物组合物（II类），例如载体（可以编码STING或cGAS）、多肽、溶瘤病毒等，处于不太重要的位置。

STING 激动剂（IV类）递送系统或制剂的专利是 STING 技术创新的一个重要方面（占 STING 专利的 9%），旨在提高生物稳定性和/或生物利用度以及将药物递送到药物并保留药物在靶组织中，尤其是基于 CDN 的 STING 激动剂。IV类专利在2017年显著增长，此后它们成为STING创新的重要组成部分。与 STING 拮抗剂或 STING 信号传导抑制（VII类）相关的专利申请很早就开始了。经过两年（2015~2016年）的沉寂，有关STING拮抗剂的专利目前在所有专利中的比例持续上升，主要集中在发现作为STING拮抗剂的新药物以及治疗自身免疫或感染性疾病的新用途。　

５. 专利详细总览

5.1 专利引用概况

STING专利的引用网络，表明 I 类专利中存在强烈的引用。I 类专利在网络中的广泛、密集参与意味着对该领域创新的高度依赖以及小分子 STING 激动剂开发过程中的高度技术一致性。

图5．专利引用网络及相关技术分布。

网络中关于STING拮抗剂（VII类）交互性最强的专利，分别为Aduro Biotech于2014年和2016年提交的US2014341976和WO2017106740（图5A）。

5.2 网络中最具影响力的专利

表2　列出了这些影响力最高的发明。除WO2014179335专利由四家学术机构共同申请外，所有这些专利均由制药/生物技术行业的公司或与学术机构合作申请。

表 2 .在专利引用网络中具有高度影响力的专利信息。

5.3 ImmuneSensor Therapeutics

ImmuneSensor Therapeutics 和德克萨斯大学于 2017 年提交的专利 WO2017161349 被重点关注。该专利公开了许多对内部磷键、核糖和核碱基进行修饰的新型CDN。据报道，其中一些 CDN（图 6 ，化合物 1、2 ）具有更有前景的有效性、以及抵抗ENPP1酶水解的能力（胎牛血清孵育后EC50值下降小于10%）。自 2019 年以来，Immune Sensor Therapeutics 一直在 I/IIa 期临床试验中评估 IMSA-101（一种基于 CDN 的小分子）单独或与免疫肿瘤疗法联合治疗晚期难治性实体瘤患者的安全性和有效性（NCT04020185）。

图6 .具有影响力的专利中的代表性化合物列于表2 。

5.4　默沙东

Merck Sharp & Dohme 的专利 US2017044206 中生成了数百个 CDN 作为 STING 激动剂。这些化合物在体外 STING 结合测定（3H-cGAMP 结合测定）和 THP1 细胞中的 IFN-β 释放中进行了评估。其中之一化合物 3表现出相对较高的结合活性，EC50 小于 1 nM，浓度为 30 μM 时，2ʹ,3ʹ-cGAMP 的产量是 IFN-β 产量的四倍。

此外，Merck Sharp & Dohme还提交了其他STING专利，包括基于CDN的化合物的专利（US2018244712、WO2019125974、WO2018208667等）、苯并噻吩STING 激动剂衍生物（US2019337917、WO2019195063、US2018093964 等）、STING 激动剂与 PD-1 拮抗剂的新组合用途（WO2019027857、WO2018118664）以及用于特定药物递送的新制剂和组合物（WO2020205323、WO2015130584）。

５.５　Aduro Biotech

STING激动剂ADU-S100，也称为ML-RR-CDA（化合物4 ，图1） 6 ）首次进入临床研究，由Aduro Biotech与加州大学合作发现的专利WO2014189805公开，该专利申请的出度最高，为新型STING激动剂的鉴定和鉴定提供了重要参考。在专利申请中，ADU-S100和化合物5 （ML-RR-CDG ）在 THP-1 细胞和人 PBMC 中表现出较强的诱导 I 型 IFN 产生的能力，高于 2'3'-c-di-AMP 和 2'3'-c-di-GMP [42] 。可以显着抑制患有各种肿瘤的小鼠的肿瘤生长和转移，此外，ADU-S100 对磷酸二酯酶（SVPD 和 NP1）表现出与化合物 6类似的抗性，由 Aduro Biotech 早期在专利 WO2014093936 中发现。

Aduro Biotech 有专利 WO2015077354，证明DMXAA和 CDN 通过 STING 通路激活具有抗肿瘤潜力，从而导致 IFN-β、IL-6、TNF-α 和 IL-12 的大量产生，增强 CD86 的表达，以及在小鼠模型中显著的抗肿瘤功效。Aduro Biotech还报道了其他核糖修饰的CDN衍生物（以WO2016145102中的化合物7、8为代表）。

此外，Aduro Biotech 和诺华在专利 WO2020092617 和 WO2020089815 中报道了 STING-ADC，其中基于 CDN 的 STING 激动剂通过裂解接头与特定抗体缀合，用于治疗癌症。

5.6 葛兰素史克公司

葛兰素史克研究基于CDN的化合物的STING刺激剂专利包括：WO2015185565、WO2016120305和WO2017093933，然后进一步设计了一类基于酰胺苯并咪唑（ABZI）的STING激动剂并开发了GSK-3745417是临床开发中唯一作为 STING 激动剂的非 CDN 化合物。专利WO2017175156首先公开了多种基于ABZI的化合物（化合物14、15），它们通过与3H-cGAMP竞争（pIC50：3.7～6.0）表现出对STING的高结合亲和力，并诱导HEK293T中IFN的产生（ pEC50: 6.0 ∼ 6.2)。这些活性通过进一步修饰得到显著改善，如专利WO2017175147中的diABZIs（化合物16、17），其中一些表现出更高的pIC50值（大于9.0，nM级）和pEC50（大于7.0）。专利WO2019069275进一步报道了diABZI类化合物17 ，基于IV给药具有相当大的抗肿瘤功效，可快速分布到肿瘤中，半衰期约为25小时，诱导多种细胞因子和MHC-I的产生在 NK、B 和 T 细胞中表达，并激活CD8 + T 细胞。

5.7 IFM 治疗公司

IFM Therapeutics 是另一家专注于调节先天免疫系统（包括 STING 通路）的生物技术公司。对于 STING 激动剂，IFM Therapeutics 申请了两项重要专利（WO2017123669 和 WO2017123657），这些专利在 IFM Therapeutics 与 Bristol-Myers Squibb 的合作下授权给 Innate Tumor Immunity（表 2）。这些专利公开了数十种合成的CDN衍生物及其制备方法，以化合物23为代表，它可以刺激IRF3，EC50为1～10μM，激活NF-κB信号传导，EC50小于1μM。除了STING 激动剂外，IFM还申请了许多与STING抑制剂相关的专利。

5.8 Incyte

Incyte 的研究人员在专利 US2020040009、US2020039994、US2019359608 和 WO2020146237 中合成了一系列具有三环修饰的基于 diABZI 的化合物，这些化合物在基于 THP-1 双细胞的测定中表现出 IRF3 的激活，EC50 小于 100 nM。相比之下，迄今为止，Incyte 的管线中尚未发布任何 STING 激动剂。

5.9 STING拮抗剂专利

网络中最具影响力的STING拮抗剂专利由Aduro Biotech于2014年提交，US2014341976。该专利描述了 ML-propargyl-CDA (化合物 9 ），它可以与 CDN 在 STING 的同一结合口袋结合，从而干扰激活　CDN 的结合。随后，Aduro Biotech 的专利 WO2017106740 和 WO2019055750，其中公开了其他 CND 作为 STING 拮抗剂。

此外，更多类型的分子已被披露具有抑制STING功能以抑制免疫反应，并显示出其治疗自身免疫和炎症疾病的潜力。例如，IFM Therapeutics在多项专利中描述了一系列具有强效STING抑制活性的非CND化合物，例如WO2020150439（基于吲哚的磺酰胺衍生物的化合物）、WO2020010092（基于吡咯并吡啶的脲衍生物）、WO2020010155（吡唑脲基衍生物）等。这代表了针对STING的新药开发机会。

5.10 STING专利的疾病治疗潜力

除了对癌症、典型自身免疫性疾病、和炎症性疾病的治疗探索外，随着对STING通路作用的深入了解，调节STING还显示出对某些特定疾病（例如肝脏疾病和中枢神经系统疾病）的新治疗潜力。然而，在专利申请中，癌症仍然是 STING 单药治疗或与其他药物联合治疗最普遍的用途，这与预研究和临床研究中的药物开发概况一致。

5.11 STING 给药系统专利

将STING调节剂递送至特定组织是开发下一代STING药物的一个重要方向，该药物克服了现有药物的缺点，特别是基于CDN的STING激动剂。STING药物递送系统专利涉及CDN和递送系统的组合物，例如外泌体（WO2019183578）、脂质体载体（WO2020210317、WO2017186711）、水凝胶（WO2018045058）等。

更具体地说，专利WO2019183578描述了一种PTGFRN过表达的外泌体，包含基于CDN的STING激动剂，该外泌体在比游离STING激动剂剂量低100倍的情况下表现出显着有效的抗肿瘤功效，并提高了选择性STING 激动剂向 DC 的递送。专利WO2020210317公开了含有cGAMP(NP-cGAMP)的磷脂酰丝氨酸包被的纳米颗粒（NP），其表现出比游离cGAMP显著更有效的cGAMP胞质摄取效率以及在小鼠抗原呈递细胞中更高的I型IFN产量。另一个例子进一步表明，NP-cGAMP（通过吸入）与放疗联合对小鼠黑色素瘤和乳腺癌肺转移具有显着的协同抗肿瘤作用。制备了与 CDN 复合的脂质剂，以使 CDN 能够被细胞摄取，并在专利 WO2017186711 的体外和体内模型中证明，脂质-CDN 复合物可以将各种细胞因子的产量比游离 CDN 增加数倍至数百倍。该专利进一步公开了脂质-CDN复合物在低五倍药物浓度下的抗肿瘤活性与CDN相似。这表明脂质封装的 STING 激动剂在降低游离激动剂的全身毒性方面具有潜力。

专利WO2018045058公开了一种使用负载有包括STING激动剂在内的感兴趣化合物的水凝胶的局部缓慢递送系统。水凝胶药物递送模式可以植入肿瘤部位。体内研究表明，CDN 有效负载模式比瘤内注射 CDN 具有显著的持久生存益。

6. STING 靶向治疗的总结与展望

自 2008 年首次报道 STING 在先天免疫反应中的重要作用以来，针对 STING 的研发迅速增加。在药物开发和专利活动方面，除 STING 抑制剂外，明显倾向于 STING 激动剂。一些创新基于生成新的小分子 STING 激动剂，以提高生物活性并克服天然 CDN 的药物短缺，旨在开发下一代疗法，以改善临床反应和潜在适用性。

6.1 专利格局：STING 与 PD-1/PD-L1

靶向STING通路是一种很有前景的策略，因为它可以刺激先天免疫系统并增强肿瘤免疫原性，将“冷肿瘤”变成“热肿瘤” 。以PD-1/PD-L1抑制剂促进了针对免疫系统的癌症治疗机制的认识和临床应用，有助于STING激动剂快速转化为临床。

从某些角度来看，STING 专利的概况与 PD-1/PD-L1 领域相似。首先，STING的专利引用网络比PD-1/PD-L1密集得多，网络平均度分别为9.6和4.1。这意味着有关STING的新发明与之前的专利高度相关，尤其是新的STING激动剂分子的发现。其次，尽管在这两个领域申请的大多数专利都是为了通过 PCT 首次申请获得全球专利保护，但专利申请的分布表明，中国作为 STING 开发潜在市场的兴趣显着增加。第三，私营企业在STING领域合作创新的参与更加广泛和积极，包括公私部门之间、私营部门之间的共同专利活动。

6.2 STING 下一代疗法

尽管 CDN 衍生物在临床前研究中显示出有希望的抗肿瘤功效和有效的磷酸二酯酶抗性，但目前两种 STING 激动剂（ADU-S100 和 MK-1454）发表的初步和有限的临床结果似乎并不那么乐观，因为反应率不大。然而，STING 的研发工作仍在继续加强。过去几年，许多 STING 专利已经申请，许多新药候选物已进入临床前开发并进入临床评估。

针对 STING 的下一代疗法的开发通常旨在改善临床反应和潜在的适用性。首先，新型 STING 激动剂和相关结构修饰不断出现，以增强其生物活性并提升系统给药的潜力，包括基于 CDN 的分子和非 CDN。在许多基础专利中，对磷键（例如，引入硫醇或硼、改变键位置）、核糖（例如，改变羟基）和核碱基的多重修饰可以证明具有针对磷酸二酯酶的精细生物活性和稳定性。其次，从专利申请的角度来看，STING激动剂的递送系统，特别是基于CDN的分子的递送系统的开发是一个快速增长的关于STING的创新主题，旨在增强肿瘤部位和细胞中的精确药物递送和保留。两种具有特定载体的疗法（SYNB1891 和 exoSTING）正在接受临床评估。第三，了解STING信号激活和相关肿瘤微环境变化的最新进展为STING激动剂与其他治疗药物和涉及STING激动剂的进一步药物组合物的联合开发提供了理论支持。从基于 CDN 的 STING 激动剂的有限临床数据来看，与 STING 激动剂单一疗法相比，与 PD-1/PD-L1 联合治疗在特定癌症类型方面表现出轻微的疗效优势和联合疗法目前大多数 STING 激动剂的临床试验都涉及检查点抑制剂。此外，改善 STING 激动剂临床结果的另一种尝试可能是区分对 STING 激动剂没有反应或可能对 STING 激活有抵抗力的受试者。确定 STING 功能活性或基因状态可能会指导设计用于 STING 激动剂给药或其他抗癌药物的新型生物标志物。

6.3 STING拮抗剂药物开发

用于治疗炎症和自身免疫性疾病的 STING 拮抗剂的药物开发值得越来越多的关注，但仍处于非常早期的阶段。尽管一些大型制药和生物技术公司几年前宣布了他们的研发工作和化合物鉴定，但没有一种 STING 拮抗剂处于临床开发阶段，例如 Eli Lilly 和 Aduro Biotech/Chinook Therapeutics、IFM Therapeutics、Nimbus Therapeutics 等。最近有关 STING 抑制剂的大型交易（即拜耳与 Curadev 、以及百健与 ISD 之间的交易）表明了业界对该领域的浓厚兴趣。

cGAS 抑制剂研发进展

cGAS 抑制剂代表性专利

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参考：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2090123222001187

http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzkwNjUyNzI1OQ==&mid=2247514377&idx=1&sn=3a393853f53ab08d1c5b3bdbdcc6e97d

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