铁死亡(ferroptosis)是一种细胞死亡形式，由对脂质（细胞膜的组成部分）的铁依赖性损伤驱动。具体来说，含有多不饱和脂肪酸的脂质很容易发生氧化，从而对细胞膜造成损害。如果不通过细胞内修复机制（例如谷胱甘肽过氧化物酶 4 (GPX4)）消除，高浓度的氧化脂质会导致细胞膜破裂并最终导致细胞死亡。铁死亡受到多种细胞过程的调节，包括铁调节、脂质代谢和抗氧化防御系统。它与一系列病理学有关，包括神经变性、癌症和器官损伤。这些和其他具有铁死亡特征的病症——包括铁积累、活性氧的增加和脂质氧化——可能适合铁死亡调节治疗。
铁死亡导致神经退行性变的观点是从阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 的研究中出现的。就阿尔茨海默病而言，治疗策略主要集中在两种有问题的蛋白质：β-淀粉样蛋白和 tau 蛋白上，它们在患者的大脑中形成聚集体。然而，铁积累是阿尔茨海默氏症大脑中最早报道的化学变化之一，淀粉样斑块和含 tau 蛋白的神经原纤维缠结中铁的富集已被记录。铁的增加出现在特定的大脑区域，即下颞叶，该区域参与记录记忆，并且在阿尔茨海默病中通常会受到损害 ( 1 )。事实上，大脑中铁的含量与阿尔茨海默病的进展和认知能力下降呈正相关。帕金森病和 ALS 患者的大脑中也观察到铁超量。目前，只有少数治疗方法被证明可以在某些情况下减缓阿尔茨海默病的进展，包括抗淀粉样蛋白治疗和胆碱酯酶抑制剂。然而，目前还没有有效的策略来治愈帕金森病或 ALS 或减缓其进展。因此，专注于调节铁死亡的研究可能是变革性的。例如，药物 Cu II (atsm) 可以通过中和会损坏细胞膜的活性氧来对抗铁驱动的神经元铁死亡。Cu II (atsm) 已在 ALS 和帕金森病的临床试验中进行了测试 ( 2 )。Cu II (atsm) 可以口服能进入大脑并，这使其成为治疗神经系统疾病的理想候选分子，而铁死亡可能是神经系统疾病的驱动机制。通过这种机制发挥作用的其他化合物正在开发中，用于治疗其他与铁死亡相关的退行性疾病，包括亨廷顿病和弗里德赖希共济失调。
铁死亡驱动神经退行性变的另一种机制是通过富含铁的小胶质细胞的死亡。小胶质细胞是大脑中常驻的免疫细胞，对损伤和病原体做出反应。在帕金森病患者的大脑中观察到具有铁死亡相关基因表达特征的小胶质细胞亚群 ( 3 )。分析患者血液样本中的这一特征可能有助于疾病诊断。例如，在 ALS 和阿尔茨海默病患者中观察到小胶质细胞中SEC24B基因的表达增加。SEC24B 参与囊泡运输并有助于铁稳态。因此，针对小胶质细胞中的这种蛋白质可能是某些神经退行性疾病的有效治疗方法。
与神经退行性疾病的治疗策略旨在抑制铁死亡相反，选择性诱导铁死亡作为治疗某些癌症的方法正在获得动力。例如，对常见化疗药物产生耐药性的肺癌和结直肠癌对铁死亡具有高度敏感性 ( 4 )。这一观察结果提出了刺激获得化疗耐药性的癌症中铁死亡的前景。
影响脂肪酸代谢的干预措施是诱导癌细胞铁死亡的另一种方法。在人纤维肉瘤细胞的全基因组激活筛选中（在铁死亡条件下系统地增加每个基因的表达），发现两种蛋白质通过调节细胞膜中的磷脂来抑制铁死亡（ 5 ）。这些蛋白质，即膜结合的 O乙酰转移酶 1 和 2（MBOAT1 和 MBOAT2），支持细胞代谢阻止铁死亡的单不饱和脂肪酸（例如油酸）。前列腺癌和乳腺癌的一些激素依赖性亚型上调这些蛋白质的表达，从而增强细胞膜对铁死亡的保护。针对雄激素和雌激素受体的抗激素疗法通过阻止油酸掺入细胞膜并促进铁死亡，分别使前列腺癌细胞和乳腺癌细胞对铁死亡敏感，从而提高患者的生存率。
正如在人类和小鼠黑色素瘤模型中观察到的那样，T 细胞衍生的信号分子可以引发癌细胞的铁死亡 ( 6 )。T 细胞，特别是 CD8+ T 细胞，释放细胞因子干扰素-γ。该因子刺激癌细胞内的 ACSL4 酶（酰基辅酶 A 合成酶长链家族成员 4）。ACSL4 支持将花生四烯酸（一种在肿瘤微环境中发现的促进铁死亡的多不饱和脂肪酸）掺入癌细胞膜中。以这种方式使肿瘤变得敏感可能是癌症免疫疗法的目标。
除了癌症和神经退行性疾病之外，铁死亡还可能对不同器官的损伤产生影响，包括肺、肠、骨骼和血液（见图）。这些观察结果提高了开发针对各种衰弱病症的新疗法的可能性。例如，在慢性阻塞性肺病 (COPD) 中，接触香烟烟雾会促进气道上皮细胞中铁的积累。铁储存蛋白铁蛋白释放的铁会促进铁死亡 ( 7 )。此外，与非吸烟者和非慢性阻塞性肺病患者的样本相比，吸烟者慢性阻塞性肺病患者的肺样本中铁死亡保护酶 GPX4（可减少细胞膜中的脂质过氧化物）的表达较低，而铁死亡促进蛋白（如核受体辅激活因子 4）的表达较高。因此，阻断肺上皮细胞的铁死亡可以减轻慢性阻塞性肺病的症状并改善气流。
铁死亡和疾病涉及的生物过程
铁死亡受到多种细胞代谢途径的调节，包括脂质生物合成、铁稳态和抗氧化防御。调节这些途径有望治疗影响全身器官和组织的几种相关病理状况。
肠道内的上皮细胞也容易出现 GPX4 功能受损的情况，正如克罗恩病患者所见。这种疾病是一种炎症性肠道疾病，被认为与富含多不饱和脂肪酸（例如花生四烯酸）的饮食有关，这些脂肪酸容易氧化（ 8 ）。在经过基因工程改造、肠上皮细胞中缺乏这种酶的小鼠中，多不饱和脂肪酸引发了粘膜肠炎（肠道炎症）。这表明铁死亡机制可能在克罗恩病进展中发挥重要作用。
功能性 GPX4 酶需要抗氧化剂谷胱甘肽来修复氧化的脂质。谷胱甘肽的生物合成又需要氨基酸半胱氨酸。因此，半胱氨酸缺乏会导致致命量的氧化磷脂。低浓度的半胱氨酸确实与多种具有铁死亡特征的疾病有关，包括中风和神经系统疾病。在出血性中风中，补硒可增加 GPX4（一种含硒蛋白）的表达并防止神经元铁死亡 ( 9 )。一种包含硒代半胱氨酸的脑渗透肽克服了硒的输送和毒性问题，并通过抑制铁死亡来改善脑出血后的恢复。
铁死亡还影响骨和软骨的发育和功能。GPX4 编码基因中的一种降低其活性的突变被认为是导致 Sedaghatian 型脊柱干骺端发育不良 ( 10 ) 的原因，这是一种罕见的骨骼和发育疾病。抑制铁死亡的化合物（通过修复受损的 GPX4 活性）改善了这些患者的成纤维细胞的存活率，为这种罕见疾病提供了潜在的治疗方法。患有关节破坏的类风湿性关节炎患者也可以从控制铁死亡中受益。肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 是一种促炎细胞因子，通过铁死亡阻止受损软骨和骨组织的清除，从而促进这种疾病 ( 11 )。阻断 TNF-α 与刺激铁死亡的药物（Imidazole ketone erastin）相结合，可以消除类风湿关节炎患者发炎组织中的受损细胞，并减少软骨和骨损伤。因此，在受损细胞中选择性诱导铁死亡为治疗类风湿性关节炎提供了一种可能的策略。
血色素沉着症是一种遗传性疾病，会破坏铁的吸收和储存，导致血液中铁含量增加。它是由几种铁调节蛋白之一的突变介导的，包括血色沉着症蛋白和膜铁转运蛋白-1。过量铁产生的活性氧可表现为肝硬化。血色素沉着病的小鼠模型出现了与铁死亡相关的肝损伤，可以通过铁死亡抑制剂（ferrostatin-1，一种自由基捕获剂）来改善，这显示出作为治疗与这种疾病相关的器官损伤的策略的前景（ 12 ）。当在代谢相关脂肪肝病和酒精性肝病（其特征是脂质氧化）的小鼠模型中进行评估时，发现氧化过氧化还原蛋白 3 (PRDX3) 与肝损伤有关 ( 13 )。PRDX3是一种消除过氧化物的修复酶，其氧化是铁死亡的标志。缺乏 PRDX3 的成纤维细胞对铁死亡有抵抗力，但当 PRDX3 表达恢复时，对铁死亡重新敏感。这些发现为进一步研究慢性肝病的治疗方法铺平了道路。
在铁死亡细胞死亡导致疾病进展的情况下，确定抑制铁死亡的新策略提供了治疗前景。相比之下，选择性诱导铁死亡是癌症治疗中一种有前途的方法。关于铁死亡机制的不断发现可能会提高我们对疾病生物学的理解，并提供有助于诊断和治疗多种人类疾病的途径。
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参考:
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adn7030
