目前，已有超过80种获批的肽类药物可用于治疗，其中30种是非胰岛素类药物，如催产素、加压素等。过去几年科学文献和专利（图 1 A-B）的蓬勃发展进一步支持了这一趋势。目前正在开发肽作为治疗多种疾病的药物，包括微生物感染、肥胖和癌症，以及开发细胞靶向平台和改善细胞穿透特性。特别是，细胞穿透肽目前正在研究作为抗癌、抗菌和抗病毒治疗的药物递送工具。![]()
图 1. ( A ) 每年（从 1980 年到 2023 年）有关肽作为治疗剂的科学出版物数量。( B ) 关于肽作为治疗剂的每年（红色）和累计（青色）专利数量（从 1980 年到 2023 年）。( C ) 2023 年肽治疗市场规模及预测至 2032 年。
肽在制药行业的相关性通过其对市场的影响得到进一步证明。2022年，多肽药物占全球医药市场的5%，市场规模达420.5亿美元，预计2023年至2032年将以10%的复合年增长率（CAGR）增长（图 1C）。这一时期肽疗法的使用不断增加，是由于癌症、病毒感染和代谢紊乱等疾病发病率的预期上升所推动的。与小分子药物相比，肽药物具有多种优势。这些包括提高的靶标特异性和效力。由于减少了与非预期目标的相互作用，这种特异性通常会减少副作用。肽侧链的多样性提供了广泛的潜在靶标。此外，肽通常表现出比小分子更可预测的代谢。它们的代谢物通常是无毒的，并且代谢相互作用（例如 P450 (CYP) 抑制）较少见。然而，肽代谢的一个局限性是天然存在的肽容易被酶降解并迅速排出体外，这给口服给药带来了挑战。为了解决这个问题，肽药物主要通过肠胃外途径施用。尽管如此，最近的创新正在探索或利用替代给药方法，包括鼻腔、肺部和透皮途径。为了进一步提高肽的有效性和活性，并扩大其治疗应用，人们进行了结构修饰，开发了两类新的重要药物：天然肽类似物和肽模拟物。通过修饰侧链和/或主链结构，或将线性肽链转化为环状结构，不仅可以保持和提高肽药物的高特异性和功效，而且可以抵抗蛋白水解，最终克服生物利用度问题。因此，肽类似物和肽模拟物在过去几年中蓬勃发展，并因其作为明确的治疗类别的重要性而脱颖而出。正如引言中所强调的，肽已成为一类具有多种应用的重要药物，涵盖抗菌、抗肿瘤、抗糖尿病和许多其他特性。因此，在这篇综述中，我们重点提供一些著名的多肽药物实例，并按其治疗应用进行分类。1. 抗菌肽
含有非蛋白质多肽链的抗生素的发现和使用在对抗细菌感染方面取得了重大进展。这些多肽抗生素包括放线菌素、杆菌肽、粘菌素 A、粘菌素 B、多粘菌素 B1 和多粘菌素 B2（图 2 ），已显示出对抗革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌的有效性。图 2. 杆菌肽(bacitracin)、放线菌素(dactinomycin)、粘菌素(colistin) A 和 B 以及多粘菌素(polymyxin) B1 和 B2 的化学结构。抗菌肽antimicrobial peptides，AMPs它们的作用机制主要涉及破坏细菌细胞膜，导致细胞死亡。尽管大多数多肽抗生素可以被认为是抗击感染的里程碑，但它们并非没有局限性。它们中的许多表现出细胞毒性，这限制了它们的全身给药，导致局部应用或重新用于其他治疗用途，例如癌症治疗（例如放线菌素）。万古霉素(Vancomycin)、替考拉宁(teicoplanin)、短杆菌肽 D(gramicidin D)、达托霉素(daptomycin)、奥利万星(oritavancin)、达巴万星(dalbavancin)和特拉万星(telavancin)（仅举几例）已成功批准用于人类治疗用途（图 3）。除短杆菌肽 D 外，这些肽的一个显着特征是其环状结构。这种环状性质对于其功效和安全性至关重要。线性抗菌肽虽然很有效，但通常也有明显的缺点。当全身给药时，它们往往表现出高毒性，使得它们不适合许多治疗应用。此外，它们的线性结构通常使它们不太稳定，使它们容易降解并缩短它们在体内的有效寿命。相比之下，环肽通常表现出更高的稳定性和更低的毒性，使它们成为药物开发和治疗用途更有利的候选者。如今，病毒感染仍然是疾病死亡的主要原因之一。抗病毒药物与疫苗一起在对抗此类疾病中发挥着重要作用。许多来自天然来源的肽，包括昆虫和爬行动物毒液，能够影响病毒生命周期的不同阶段。此外，源自关键病毒蛋白的短肽经过适当修饰（例如，通过插入脂质和细胞穿透序列），已导致高效抗病毒抑制剂的发现。天然抗病毒肽衍生物通常具有优异的抗变性、降解以及极端温度和 pH 条件的能力。然而，不应忘记，病毒很难靶向治疗，因为它们的逃避感染策略可能会妨碍标准治疗。经过广泛的研究努力，过去 20 年已经开发出抗病毒疗法以及预防人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染和获得性免疫缺陷综合症 (AIDS) 的方法。一些为治疗艾滋病毒感染而开发的药物已被证明可以抑制其他病毒，并且抗逆转录病毒疗法开发中采用的创新方法已被应用于开发多种治疗策略。恩夫韦肽（Enfuvirtide）是首创的抗HIV活性肽（图4 ），于2003年在美国获得批准。具体来说，它是一种由36个氨基酸组成的仿生肽，通过阻止病毒与细胞之间的融合来发挥作用，避免病毒被细胞摄取和随后的感染。图 4. 恩夫韦肽（enfuvirtide）和氟韦肽（flufirvitide）的化学结构。流感感染是通过一种称为血凝素 (HA，hemagglutinin) 的病毒表面糖蛋白介导的。病毒与宿主膜融合后，病毒因子被引导至核内体，其中低pH值导致HA构象发生变化并暴露其融合起始区（FIR）；这个过程导致与内体的融合以及随之而来的感染。Flufirvitide（图4）是从HA糖蛋白的FIR中获得的16个氨基酸的肽序列。这种肽被证明可以有效抑制流感病毒感染，但其机制仍然只是假设。 3. 抗肿瘤剂
在肿瘤学中，肽引起了极大的关注。它们可以作为抗肿瘤药物，直接诱导癌细胞死亡，也可以与化疗药物结合以选择性地靶向肿瘤细胞。自从发现第一个具有细胞毒活性的肽以来，许多抗癌肽（ACP）实际上是从活生物体中分离出来的或其修饰物。卡非佐米（carfilzomib，图 5 ）代表了一个宝贵的成功范例：这种第二代蛋白酶体抑制剂于 2012 年获得 FDA 批准，用于治疗复发和/或难治性多发性骨髓瘤患者。卡非佐米是一种四肽环氧酮，其结构源自环氧霉素的修饰，环氧霉素是从放线菌菌株中分离出来的具有抗炎和蛋白酶体抑制活性的天然产物。与第一代蛋白酶体抑制剂硼替佐米（bortezomib）相比，卡非佐米在功效和安全性方面向前迈出了重要一步。这是由于它对蛋白酶体具有更高的选择性，而这又是环氧霉素及其类似物的结构特征的结果。肽链选择性地与蛋白酶体的结合位点紧密地相互作用，而环氧酮则与催化苏氨酸残基共价结合，从而不可逆地阻断β5亚基的活性。阳离子 ACP 利用静电力直接与癌细胞的外膜相互作用，癌细胞的外膜比健康细胞的表面带更多的负电荷。因此，此类肽主要由碱性氨基酸和疏水性氨基酸组成，其在生理pH下具有总体正电荷和两亲特性。在与生物膜相互作用时，这些肽可以采用不同的结构（即α-螺旋、β-折叠或延伸），所有这些结构都具有阳离子面和疏水面。此类分子的两亲性使其能够粘附到细胞膜上并随后易位到细胞内部（事实上，它们有时被称为“细胞穿透肽”）。它们的作用机制可以是直接的，也可以是间接的：在第一种情况下，细胞死亡是由不可修复的膜损伤和细胞裂解引起的，而在第二种情况下，癌细胞是通过干预细胞死亡途径、信号转导途径和/或细胞周期。例如，magainin II（图6 ）、lactoferricin B（图6 ）以及pleurocidin家族肽NRC-3和NRC-7通过直接机制发挥作用；pardaxin（图7 ）和buforin IIb（图8 ）则通过不同的机制诱导细胞凋亡。图 6. Magainin II 和乳铁素 B 的化学结构。 大多数阳离子 ACP 还具有抗菌特性。事实上，在开始研究天然阳离子肽的抗癌潜力之前，首先从不同的生物体中分离出天然阳离子肽并鉴定为抗菌肽。如今，广泛的构效关系（SAR）研究和计算技术使得新型阳离子 ACP 的合理设计成为可能。另一类可用于癌症治疗的肽以“细胞靶向肽”（CTP）为代表，即那些特异性结合癌细胞中过度表达的细胞膜蛋白的肽，从而避免对正常健康细胞造成伤害。这些药物靶向的膜蛋白包括表皮生长因子受体 (EGFR)、整合素和 G 蛋白偶联受体 (GPCR)。CTP 与这些靶标的相互作用可以导致肽的内化和/或受体信号传导的调节。例如，Arg-Gly-Asp (RGD) 序列被整联蛋白识别并结合，因此，它可用于细胞粘附和内化。Cilengitide和lunasin 是含RGD 的肽的两个著名代表。后者是一种由43个氨基酸组成的天然肽[SKWQHQQDSCRKQLQGVNLTPCEKHIMEKIQGRGDDDDDDDDD]，最初从大豆中分离出来，具有良好的抗癌活性；研究表明，lunasin 在体内抑制组蛋白 H3 和 H4 乙酰化，诱导细胞凋亡，并抑制 caspase-3。其他 CTP 本身的抗癌活性可能较差或不存在，但它们可以与化疗药物结合进行靶向药物输送，从而提高治疗选择性、疗效和安全性。例子包括GE11 （YHWYGYTPQNVI，图 9）——一种对 EGFR 具有纳摩尔级亲和力的肽，已与多种抗癌药物缀合——以及 17 个氨基酸的肽 BR2（图 9），被用来向结肠癌细胞传递促凋亡单链可变片段（scFv）。CTP 也已与金属抗癌剂联合使用，这是自顺铂复合物的抗增殖活性偶然发现以来开发的一类重要的化疗药物。事实上，这些金属衍生物的主要限制是它们缺乏选择性，这会带来许多副作用，如恶心、厌食、过敏反应和肾毒性。图 9. 细胞靶向肽 GE11 和 BR2 的化学结构。肽在癌症治疗中的另一个最新应用是刺激免疫原性反应。事实上，许多 ACP 都具有免疫调节特性，可用于有效抑制肿瘤生长。通过施用肿瘤抗原（TuAs）或相应的异邻肽（hPep）（即旨在刺激更强的 T 细胞反应的天然肽的变体）来探索免疫 C57BL/6 小鼠的活力。疫苗接种方案完成后，将肿瘤细胞系植入动物，并评估特异性抗疫苗免疫反应以及肿瘤生长。免疫接种非常有效，即使在接种疫苗两个月后进行植入，也能显著延迟或抑制肿瘤生长。总而言之，尽管肽有本身的局限性（例如快速酶降解和给药问题），但它在癌症治疗中具有巨大的前景。肽环化是一种成熟的结构修饰，可用于实现这一目标。通过掩蔽 C 端和 N 端氨基酸，肽酶的蛋白水解降解会受到显著阻碍。此外，受限结构允许更少的构象，从而有利于与靶标活性位点的结合。在第一个进入临床试验的整合素拮抗剂环五肽西仑吉肽[ c (RGDfNMeV)]（图10 ）中，二肽d-苯丙氨酰-N-甲基缬氨酸的存在允许将RGD序列固定成正确的生物活性构象以进行结合纳摩尔浓度的αvβ3和αvβ5整合素受体。不幸的是，尽管初步数据有希望，但由于 III 期临床试验失败，Cilengitide 作为胶质母细胞瘤抗癌药物的使用已停止。然而，鉴于其对健康细胞固有的极低毒性以及对各种肿瘤形式中过度表达的整合素的高亲和力和选择性，在过去几年中，基于RGD的拮抗剂发现了作为药物递送系统的第二生命。在这种情况下，受限二肽模拟物，例如脯氨酸衍生的氮杂双环烷氨基酸，被用于合成c RGD拮抗剂、 c RGD细胞毒性生物缀合物、基于c RGD的成像探针和c RGD功能化纳米系统。4. 代谢相关疾病
肥胖是一种以体内脂肪组织大量堆积为特征的病理学，其后果对健康极其危险。近年来，Asokan 的研究小组已经证明，一种从大豆蛋白中提取的四肽 (ValHisValVal) 能够刺激全脂饮食引起的凋亡骨骼肌的脂肪分解。此外，ValHisValVal 肽负责 TNF-α 调节，其水平在肥胖人群中升高。此外，LeuProTyrProArg 是一种来自大豆甘氨酸的肽，具有食欲活性；事实上，它能够降低血清甘油酯和胆固醇，而不会对其他身体蛋白质产生任何影响。肽基序 CKGGRAKDC 已被研究为通过选择性诱导脂肪组织脉管系统细胞凋亡来治疗肥胖的潜在工具。该序列靶向抑制蛋白，这是一种多功能膜蛋白，可用作脂肪组织的血管标记物。其衍生脂肪肽是一种肽模拟物，序列为 CKGGRAKDC-GG- D (KLAKLAK) 2 ，其在三种不同种类的猴子中表现出白色脂肪组织的持续减少，副作用是导致肾近曲小管发生可逆的功能变化。Tirzepatide（图 11 ）是一种最先进的在研双重激动剂，针对GIP 和GLP-1 受体。它通过模仿 GIP 和 GLP-1 的生理作用来发挥作用，GIP 和 GLP-1 是摄入营养后从肠道释放的必需肠促胰岛素激素，对于调节血糖水平至关重要。Tirzepatide 的 GLP-1 功能可增强胰岛素分泌，减少胰高血糖素释放，并减慢胃排空，共同缓解餐后血糖峰值并促进血糖稳定。同时，虽然 GIP 成分在血糖调节中的作用很复杂，但它与 GLP-1 协同作用以放大降血糖作用。重要的是，Tirzepatide 还显示出促进减肥的潜力。自 2021 年 9 月以来，全面的临床试验正在进行中，以确定Tirzepatide的安全性和有效性。由于其双重作用机制，Tirzepatide 在血糖控制和减肥方面可能会超越其他 GLP-1 受体激动剂。感谢点赞，及转发分享的朋友。
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参考:
https://www.mdpi.com/1420-3049/28/20/7165
