Claudin-18.2（CLDN18.2）是紧密连接蛋白家族的一员，是一种高选择性的生物标志物，在胃癌（GC）、食管胃交界处腺癌（EGJA）等多种原发性恶性肿瘤的发生发展过程中异常表达。在正常组织中，组织粘附复合物内的 CLDN18.2 表位是完全无法接近的；然而，在恶性转化时，细胞粘附被破坏，并且 CLDN18.2 表位暴露在胃和 GEJ (G/GEJ) 腺癌细胞表面，使其成为一个有前途的靶点。
Claudin 18.2 结构、功能和表达模式。
1. FDA 批准 Vyloy（Zolbetuximab）
2024 年 10 月 18 日，美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准了zolbetuximab-clzb（Vyloy，Astellas Pharma US, Inc.），靶向CLDN18.2的抗体，与含氟嘧啶和铂类化疗药物联合使用，用于一线治疗患有局部晚期不可切除或转移性HER2 阴性胃或胃食管交界处 (GEJ) 腺癌的患者，其肿瘤需经 FDA 批准的伴随诊断产品确定为 CLDN18.2 阳性。 VYLOY 是 FDA 批准的第一个针对 CLDN18.2 的靶向治疗药物。
该批准基于临床 3 期 SPOTLIGHT 和 GLOW 试验的结果。与安慰剂加化疗相比，这两项试验在接受 VYLOY 加化疗的患者中均达到了主要终点——无进展生存期 (PFS)，以及关键的次要终点——总生存期 (OS)。
2023年1月，安斯泰来宣布，SPOTLIGHT试验证明，与安慰剂组相比，接受Vyloy联合mFOLFOX6治疗的患者疾病进展或死亡风险降低了24.9%，实现了试验的主要终点。Vyloy 组的中位 PFS 为 10.61 个月（对比 8.67 个月），中位 OS 为 18.23 个月（对比 15.54 个月）。两组的严重治疗相关不良事件 (TEAE) 发生率相似，分别为 44.8% 和 43.5%，与之前的试验结果一致。
2023年3月，GLOW试验结果显示，与安慰剂组相比，Vyloy联合CAPOX可将疾病进展或死亡风险降低31.3%。Vyloy 组的中位 PFS 为 8.21 个月（对比 6.80 个月）。此外，Vyloy 联合疗法将死亡风险降低了 22.9%，中位 OS 为 14.39 个月（对比 12.16 个月）。两组之间严重的治疗相关不良事件发生率相当，与之前的研究结果一致。
3 期 GLOW 试验中的 PFS [2]
3 期 GLOW 试验中的操作系统 [2]
2. 其他 Claudin-18.2 靶向疗法
FDA 的批准不仅是安斯泰来期待已久的胜利，也是 Claudin 18.2 期待已久的胜利。目前，还有其他针对Claudin 18.2的靶向疗法正在开发中，包括双特异性抗体（BsAb）、抗体药物偶联物（ADC）和嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T） 。
图 4. 各种类型的 Claudin 18.2 靶向疗法。
2.1 双特异性抗体
Gresonitamab、ASP2138、AZD5863 和 QLS31905 设计用于结合 Claudin 18.2 和 CD3。Gresonitamab已在一项涉及 AGC 或 PDAC 患者的国际多中心 I 期研究中进行了评估 (NCT04260191)。QLS31905 在一项 I 期试验中进行了评估，试验对象是接受过大量治疗的晚期实体瘤患者。在接受剂量≥200 μg/kg的27名患者中，总有效率（ORR）为11.1%，疾病控制率（DCR）为63.0%，在胃癌或GEJ癌患者中未观察到有反应。ASP2138 (NCT05365581) 和 AZD5863 (NCT06005493) 的 I 期试验目前正在进行中。
Q-1802 是一种针对 Claudin 18.2 和 PD-L1 的人源化双特异性抗体，正在开放标签、单臂 I 期试验 (NCT04856150) 中进行评估。剂量递增阶段已完成，未观察到剂量限制性毒性，最大剂量达到 20 mg/kg。常见不良事件包括恶心（62.1%）、呕吐（62.1%）和腹痛（27.6%）。剂量扩展队列中的九名患者中有两名达到部分缓解，四名患者病情稳定。
PT886 是一种针对 Claudin 18.2 和 CD47 的新型双特异性抗体，目前正在一项开放标签 I 期试验中进行测试，该试验涉及晚期胃癌、GEJ 腺癌或 PDAC 患者。
Givastomig (TJ-CD4B/ABL111) 是一种针对 Claudin 18.2 和 4-1BB 的双特异性抗体。它目前正在美国和中国进行1期临床试验（NCT04900818）。初步结果表明，三名患者（16.6%）出现部分缓解。常见的毒性包括 1-2 级恶心 (22%)、疲劳 (14%) 和呕吐 (12%)，总共报告了 7 起 3 级不良事件。
2.2 抗体药物偶联物 (ADC)
CMG901 (AZD0901) 是一种 ADC，包含通过蛋白酶可裂解接头与 MMAE 缀合的人源化抗 CLDN18.2 IgG1 抗体，DAR 约为 4。CMG901 目前正在表达 Claudin18.2的晚期胃/胃食管交界处腺癌患者中进行 临床3 期研究 (NCT06346392)。2022 年 4 月，FDA 授予 CMG901 快速通道资格，用于治疗复发或对已批准疗法无效的不可切除或转移性胃癌或 GEJ 癌患者。
EO-3021 (SYSA1801) 是一种差异化的临床阶段 ADC，具有同类最佳潜力，由靶向 Claudin 18.2 的IgG1 单抗组成。它通过可裂解接头与单甲基 auristatin E (MMAE) 有效负载进行位点特异性缀合，药物抗体比 (DAR) 为 2。在一项正在进行的 I 期试验中，33 名接受过严格预处理的晚期 Claudin 18.2 患者入组。阳性胃癌或胰腺癌接受 EO-3021 单一疗法。在21名可评估疗效的患者中，ORR为38.1%，疾病控制率（DCR）为57.1%。在 AGC 患者中，ORR 和 DCR 分别增加至 47.1% 和 64.7%。大多数患者出现恶心和呕吐，其中 42.9% 和 28.6% 发生≥3 级反应。此外，33 名患者中有 7 名 (21.2%) 报告干眼症，这被认为与治疗相关。
此外，其他几种ADC仍处于早期临床测试阶段，包括TPX-4589/LM-302（NCT05001516、NCT05934331）、RC118（NCT04914117、NCT05205850）、SKB315（NCT05367635）、SOT102（NCT05525286）、 07-ADC (NCT05156866) 和 JS107 (NCT05502393)。
2.3 CAR-T细胞疗法
CT041是第二代CAR-T细胞产品，由具有CD28共刺激结构域和CD3ζ信号结构域的抗CLDN18.2 scFv组成，这些结构域与CD8α铰链区和CD28跨膜区连接。临床前数据表明，在小鼠异种移植模型中具有很强的抗肿瘤活性，对非恶性胃组织或其他器官的损伤最小。在一项 I 期研究中，CT041 在转移性 Claudin 18.2 阳性胃腺癌或胰腺癌患者中显示出巨大潜力，达到 33.3% 的 ORR 和 130 天的中位 PFS。在随后的 II 期试验中，所有癌症患者的 ORR 达到 48.6%，其中胃癌患者的 ORR 为 57.1%。所有癌症的 DCR 为 73.0%，胃癌的 DCR 为 75.0%。
其他几种针对 Claudin 18.2 的 CAR-T 疗法目前正在早期研究中进行测试。其中包括LB1908，一种配备4-1BB共刺激结构域的第二代CAR，以及两种旨在分泌特定细胞因子和趋化因子的第四代CAR-T细胞产品：RD07 (NCT05284968)和CT048 (NCT05393986)。
3. CLDN18.2靶向治疗的未来
CLDN18.2 正在成为继 HER-2 之后的胃癌第二重要靶标。在高表达水平的人群中，甚至可能超过HER-2。FAST 试验证明总体生存 (OS) 结果与 HER-2 疗法相当。需要更多的研究来确定理想的 CLDN18.2 水平，以最大限度地提高患者利益。
联合疗法是另一个有希望的领域。Zolbetuximab 与化疗联合的成功表明，它与其他靶向药物配合使用也可能有效。值得注意的是，Zolbetuximab 与免疫疗法相结合可以增强 T 细胞浸润，与免疫检查点抑制剂协同作用。
此外，还需要进一步研究预后指标。分子亚型，例如 CLDN18-ARHGAP26/6 融合体，可能有助于指导更精确的治疗，特别是因为它们表明生存率和化疗耐药性较差。识别和验证 CLDN18.2 的其他预测因素可能会使特定患者群体受益。
总体而言，CLDN18.2 由于其高选择性和患病率，在 HER-2 阴性胃癌中具有广阔的前景。新型抗体 Zolbetuximab 无论单独使用还是与化疗联合使用，都显示出显着的疗效和安全性。最近，CLDN18.2 CAR-T细胞疗法也显示出令人印象深刻的潜力，计划推进到III期试验，与其他疗法联合使用时可能会提高疗效。随着我们不断完善分子结构并进行临床试验，抗 CLDN18.2 疗法完全有能力回答关键问题并在未来带来令人兴奋的进展。
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参考:
[1]https://www.astellas.com/en/news/29291
[2] 10.1038/s41591-023-02465-7
[3] Claudin 18.2 as a novel therapeutic target. Nat Rev Clin Oncol. 2024 Mar 19
[4] Evaluation and reflection on claudin 18.2 targeting therapy in advanced gastric cancer. Chin J Cancer Res. 2020 Apr; 32(2): 263–270.
