临床研究发现 tau 病理学对阿尔茨海默病临床进展有很大影响，并且在临床前模型和人脑中都可以观察到 tau 病理学的进展，因此对阿尔茨海默病 (AD) 领域的 Tau 免疫疗法的研究一直不断。临床前证据表明，Tau蛋白（Tau proteins；“Tau”为“Tubulin associated unit”即“微管蛋白相关单位”）、 β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ）、α-突触核蛋白(ASyn，α-Synuclein) 等均在神经退行性疾病中聚集。虽然 β-淀粉样蛋白寡聚体和斑块主要存在于细胞外空间，更容易抗体进入，但错误折叠的 tau 和 aSyn 主要则是细胞内蛋白质。![]()
继 β-淀粉样蛋白抗体( Lecanemab 等) 的成功之后，为捕获这些细胞外的免疫疗法打开了大门。然而，抗 tau 抗体和抗 aSyn 抗体的首次临床试验均令人失望。尽管在 gosuranemab( N端Tau蛋白，eTau；人源化IgG4)的 1 期临床研究中，脑脊液样本中存在大量靶标参与（最高剂量下的 > 95%），但在进行性核上性麻痹 (PSP，progressive supranuclear palsy) 的 2 期试验中，该药物未能改变临床结果或相关影像生物标志物。此外，进行性核上性麻痹 (PSP) 中的 tilavonemab（eTau，艾维伯） 和 AD 中的 semorinemab（eTau，渤健） 均未能改变临床进展。在帕金森病 (PD) 中，cinpanemab（ASyn，渤健）和 prazinuezumab（ASyn，罗氏）在较长的 2 期试验中也没有活性。已经提出了一些理论来解释药效学数据与临床结果之间的差异。一个重要的考虑因素可能是抗体表位和蛋白质的寡聚部分之间的不匹配。事实上，通常使用重组形式的tau蛋白 或超声处理的预成型原纤维 α-突触核蛋白 (PFF) 来生成治疗性抗体，但值得注意的是，人脑中蛋白的复杂性（多种亚型、多种翻译后修饰、截短）没有完全概括。通常将使用术语“寡聚物”来表示所有形式的错误折叠 tau 蛋白或 Asyn 蛋白。同样，基于 β 淀粉样蛋白的疗法花了超 15 年的时间才确定了 Lecanemab ，并取得临床成功，但目前我们更应该进一步尝试加速抗 tau 和抗 aSyn 疗法的开发。靶向Tau蛋白技术示意图
据 UCB 报道，UCB 的 bepranemab 减缓了大脑中 tau 蛋白的积累，但在阿尔茨海默病 (AD) 的首次 II 期试验中并未减缓疾病进展。这一混合结果对 bepranemab 和针对 tau 中部区域表位的相关抗体来说是一个打击。
华盛顿大学神经学家Randall Bateman 在阿尔茨海默氏症临床试验中主持了 bepranemab 结果会议，他说，这些发现“提出了一个问题：如果将这样的抗体用于无症状人群（当他们的 tau 蛋白负担很少时，会发生什么）”。
UCB 尚未最终确定该抗体的计划，但该药物背后的团队希望在未来的试验中对其进行测试。罗氏于 2020 年以 1.2 亿美元的价格获得了 bepranemab 的权利，但上周退出了这一合作关系。该结果使人重新审视 tau 靶点。Tau 有助于稳定健康大脑中的微管，但在AD中，会在神经元内形成有毒的神经原纤维缠结（neurofibrillary tangles），这被认为会导致疾病进展。由于 tau 蛋白似乎能够从一个神经元传播到另一个神经元（ASyn 也可以），并在此过程中播下有毒的缠结，药物开发人员长期以来一直希望能够在细胞外空间清除它的抗体可以减缓其神经退行性影响。Genentech 和 AC Immune 的 semorinemab （eTau）是第一个在 2020 年披露 II 期数据的抗 tau 抗体。它并没有减缓 tau 在大脑中的积累，也不能改变其认知终点，Semorinemab 此后已停产。研究人员推测，它的失败可能是表位选择的结果。Semorinemab 与 tau 蛋白的 N 末端结合，与现已停产的 Biogen 的 gosuranemab、AbbVie 的 tilavonemab 和 Lilly 的 zagotenemab 一样（表 1）。但 tau 蛋白有多种，研究人员推测 N 端抗体可能会错过最重要的形式。UCB 研究人员开发了人类阿尔茨海默 tau 蛋白的功能检测方法后，他们发现，针对中间区域表位（涵盖 235-250 个氨基酸）的抗体可以最好地阻止 tau 蛋白扩散。表 1 | tau 蛋白抗体研发管线总结
这种抗体被重新命名为 bepranemab，现已在 466 名前驱或轻度 AD 患者的 II 期试验中进行了测试。根据 PET 成像测量，该抗体在 80 周时将大脑中 tau 蛋白的积累减缓了 33-58%。UCB 欧洲研究负责人 Martin Citron 指出，这是首次证明抗 tau 抗体有助于清除人脑中的 tau 蛋白。然而，该试验未能达到其主要终点，在 80 周时临床痴呆评级（衡量认知和功能表现的方框总和）上没有显示出任何益处。在这一终点上，安慰剂的表现优于最高剂量的药物，这是对抗体的额外打击。但 Citron 表示，也有一线希望。ADAS-Cog14 二级量表（衡量认知而非功能的量表）有明显获益的迹象。一项预先指定的分析显示，tau 水平较低的患者（约占试验人群的 20%）比 tau 水平高的患者反应更好。没有APOE4 AD 相关变异的患者比APOE4 携带者表现更好(APOE ε4 等位基因: ApoE4 是散发性阿尔茨海默病的主要遗传危险因)。事后分析表明，tau 蛋白含量低或缺乏APOE4的患者可能对治疗特别敏感。总体来说，这是一项负面的临床试验，但信息丰富。低 tau PET 可能仅表明疾病处于早期阶段，但还很难知道如何影响 APOE4 非携带者。UCB 的Matthew Barton 表示：“我们对 TOGETHER 试验的结果感到鼓舞，但我们承认这些结果需要进一步研究，并在适当规模和动力的试验中重现。”该团队现在正在考虑这些试验可能会是什么样子。任何未来的开发计划都可能会追踪抗淀粉样蛋白的轨迹，即药物开发商不断将抗体推向早期疾病环境。Citron 补充道，由于 tau 蛋白积累发生在淀粉样蛋白积累之后，因此抗 tau 蛋白抗体的最佳作用点可能是 AD 的最早症状阶段。“我个人对这些数据感到非常兴奋。我唯一担心的是，我们在 tau 上已经没有太多试错机会了，”他补充道。N 末端抗体药物的开发已经停止，但针对其他中间区域表位的其他一些抗体正在临床开发中。卫材的 etalanetug（也称为 E2814）正处于早发性阿尔茨海默病的 III 期临床阶段，与该公司的抗淀粉样蛋白抗体 lecanemab 联合使用。此外，BMS 和 J&J 都有处于 II 期的中区抗体。最后还有 Voyager 的（人源化抗 tau 抗体，VY-TAU01，转让AbbVie）靶标是 tau 的 C 端。其他一些 tau 靶向方法也处于 II 期试验中。强生 和 AC Immune 的治疗性疫苗 ACI-35 旨在训练免疫系统清除细胞外 tau 蛋白。Biogen 和 Ionis 的反义核酸药物 BIIB080 可以降低 tau 表达，从而耗尽细胞内的蛋白质。公众号开放转载，同样欢迎大家提出需求、留言与探讨。参考：
1. 10.4103/1673-5374.340409
2. 10.1186/s40035-022-00292-3
3.www.nature.com/articles/d41573-024-00180-7
