PROTAC:蛋白降解靶向嵌合体(Proteolysis Targeting Chimera)是一种杂合双功能小分子化合物,结构中含有两种不同配体,一个是泛素连接酶 E3 配体,另一个是与细胞中目标靶蛋白结合的配体,两个配体之间通过 Linker 相连,从而形成“三体”聚合物——靶蛋白配体-Linker-E3 配体。然后通过 E3 连接酶给靶蛋白加上泛素化标签,启动细胞内强大的泛素化水解过程,通过泛素-蛋白酶体途径特异性地降解靶蛋白。
LYTAC:溶酶体靶向嵌合体 (Lysosome-targeting chimaeras),由两个部分组成,一端是能够与目标蛋白相结合的抗体、多肽或小分子,一端是与细胞表面溶酶体靶向受体(即LTR,如6-磷酸甘露糖受体,M6PR)相结合的寡糖结构,两者通过linker连接,由此,它们共同形成一个复合物,复合物通过胞吞作用进入到细胞内,被溶酶体捕获,并被解离,其中目标蛋白会被溶酶体内的酶所降解,而解离的LTR不会被降解,可以循环利用,继续转运目标蛋白。
DUBTACs:去泛素酶靶向嵌合体(deubiquitinase-targeting chimeras),结合致病蛋白的化合物通过linker连接一个去泛素酶(DUB)的招募配体组成。DUB能够去除被降解蛋白的泛素链,防止其被破坏,从而稳定蛋白质水平。
AUTAC:自噬靶向嵌合体(Autophagy-Targeting Chimera),包含一个降解标签(鸟嘌呤衍生物)和一个提供靶向特异性的弹头。从自噬的底物范围来看,AUTAC可以降解线粒体碎片和蛋白质。
RIBOTAC:核糖核酸酶靶向嵌合体(Ribonuclease Targeting Chimeras ),一类异双功能小分子,它们通过特异性地结合目标RNA结构,并将内源性的核糖核酸酶(如RNase L)招募至这些RNA上,实现对RNA的降解。为靶向RNA提供了一种新的方法,尤其适用于那些传统小分子药物难以靶向的RNA结构。
GlueTAC:(Gluebody+CPP+LSS) 是基于溶酶体的降解策略,被开发用于降解细胞表面蛋白。由一个共价修饰的单域抗体(nanobody, Gluebody)负责和靶点蛋白结合,一个细胞穿透肽(CPP)诱导GluTAC-靶蛋白复合物的内吞和一个lysosome-sorting sequence(LSS)诱导溶酶体对GluTAC-蛋白复合物的降解组成。单域抗体(nanobody)负责靶向POI、CPP诱导GlueTAC-POI复合物的内吞和随后的溶酶体降解。
nanoTAC:NanoLuc靶向PROTAC(NanoLuc-targeting PROTACs), NanoLuc抑制剂与E3连接酶配体结合,利用复合物触发NanoLuc标记的POI降解。相对于蛋白印迹实验(Western blot,WB)信号输出,生物发光信号的灵敏度更好,可以更敏锐地捕捉蛋白水平变化。