肝再生的生物学和病理机制

肝功能的稳定对于机体稳态至关重要；为此，多种再生机制得以发展，以保证始终有足够的肝功能。肝脏大小在多种生理情况下（例如怀孕）会增大，而在恶病质和体重严重减轻后会减小。尽管这些不同过程的信号传导途径尚未完全了解，但很明显，就肝脏大小而言，存在一个“肝脏调节器”，它使用不同的方法来保证肝脏大小相对于身体大小的稳定性和适当性和需求。本文综述与肝再生和稳态肝脏活动相关的信号通路的新知识。

部分肝切除术后肝再生实验模型利用啮齿动物肝脏的多叶结构，通过简单的手术技术切除特定肝叶，而不引起剩余肝叶坏死，从而使研究肝再生活性成为可能。部分肝切除术还可以对再生事件进行计时。该手术首先切除了大鼠三分之二的肝脏质量。对小鼠应用相同的方法通常可以去除大约一半的肝脏质量——它稍微复杂一些，因为与大鼠不同，小鼠有胆囊。如果超过三分之二的肝脏被切除，所有物种的肝脏再生都会受到严重抑制，这可能是由于残余肝脏的数量不足以维持身体功能，例如通过血清中的低葡萄糖和高氨水平观察到的结果。相反，在啮齿类动物中，去除不到三分之一的肝组织后，不仅会发生肝细胞增殖，还会发生肝细胞肥大。在啮齿类动物中，典型的三分之二部分肝切除术后，大部分肝脏质量在 7-8 天内恢复，并在 3 周内实现完全恢复。没有形成新的肝叶或小叶。肝再生后，小叶和胆管比肝切除前更大，肝细胞的宽度从一个肝细胞增加到（平均）1.5 个肝细胞，两侧被肝窦包围。再生后产生肝细胞、胆管细胞、肝星状细胞（HSC）、内皮细胞（例如肝窦内皮细胞（LSEC））、肝巨噬细胞（也称为库普弗细胞）和其他细胞类型。然而，在后两种细胞类型中，除了局部细胞增殖之外，还有证据表明涉及从骨髓迁移的前体细胞。

2.1 部分肝切除术后立即发生的事件

三分之二部分肝切除术后的一个直接结果是整个门静脉血流通过较窄（原始宽度的三分之一）路径。这种狭窄增加了门静脉压力并在 内皮细胞 上产生剪切应力。在大鼠中，部分门静脉血流转移至下腔静脉会延迟并降低肝脏再生。每肝脏体积门静脉流量增加三倍，以及部分门静脉流量偏离对肝脏再生的抑制作用，表明门静脉流量增加为肝脏再生提供了启动信号。然而，这种情况发生的机制尚不清楚。内皮细胞在剪切应力下产生 WNT 蛋白，但这种产生发生在超过 4 小时之后。门静脉血携带许多来自肠道、脾脏和胰腺的信号分子，包括表皮生长因子（EGF）、胆汁酸、胰岛素和胰高血糖素（图1）。门静脉血的含氧量较低，这应该会使部分肝切除术后的残余组织立即变得更加缺氧。

2.2 部分肝切除术后的早期信号通路

大鼠部分肝切除术后 1 分钟内，尿激酶型纤溶酶原激活剂 (uPA) 的活性增加，它将纤溶酶原转化为纤溶酶，进而激活金属蛋白酶。该过程导致细胞外基质（ECM）的某些成分的重塑和分解。肝细胞生长因子 (HGF) 以无活性的单多肽形式大量存在于肝脏 ECM 中。除了纤溶酶原之外，uPA 还可将单链 HGF 激活为其活性异二聚体形式。这些 uPA 相关事件的最终结果是 HGF 的激活，并且在不到 1 小时内，HGF 大量释放到外周血中。其他肝脏 ECM 成分也会释放到血液中（例如透明质酸）。uPA 在这些事件的引发中发挥着关键作用。uPA 基因敲除小鼠的肝再生受损，仅通过腺病毒将 uPA 转移至肝细胞即可引发许多与肝再生相关的早期事件。调节这种 ECM 重塑的其他信号包括纤溶酶原激活剂抑制剂 1 (PAI1)、基质金属蛋白酶 MMP2 和 MMP9以及金属蛋白酶组织抑制剂 (TIMP) 。

值得注意的是，除了 HGF 之外，2-5 小时后，外周血中许多与肝再生相关的信号分子的浓度也会增加。这些分子包括 IL-6、胆汁酸、去甲肾上腺素、肿瘤坏死因子 (TNF)、瘦素和血清素。低血糖也会发生，如果纠正的话，会延迟小鼠肝脏再生。与肝脏内发生的局部信号相比，外周血中肝再生相关信号作为肝再生驱动因素的作用很难确定，但可能很重要。在具有连通循环的共生大鼠中，其中一只大鼠的部分肝切除导致另一只大鼠的肝脏再生激活。在大鼠中，部分肝切除后移植到肝外部位的肝细胞也显示出细胞增殖。

3.1 细胞内事件

在哺乳动物中，肝细胞提供与身体稳态相关的大部分肝脏功能，并占肝脏质量的 80% 以上。部分肝切除术后的一些最早事件发生在肝细胞中。在大鼠中，Notch 胞内结构域 (NICD) 和 β-catenin在 15 分钟内迁移至肝细胞核。MET（HGF 受体）和表皮生长因子受体（EGFR）在 30 分钟内被激活。肝细胞中100多个基因的表达在1小时内增加。这种基因表达的改变，伴随着间歇性的增加和减少，持续了超过 14 天。矛盾的是，一些对肝细胞有丝分裂抑制或杀细胞作用的信号（例如 Fas 受体、 p21 和转化生长因子 β1 (TGFβ1)  ）早期增加，并且相关基因的表达增强诱导多能干细胞。肝细胞从 G1 期进展到 S 期与细胞周期蛋白和细胞周期蛋白依赖性激酶的级联激活相关。

啮齿类动物部分肝切除术后 2-5 小时内，与肝再生相关的细胞内信号在肝细胞内被激活。这些信号包括 STAT3（ IL-6 调节）和 NF-κB的激活。细胞周期蛋白 D1 和 D2 是将肝细胞引入 S 期的关键调节因子。此外，它们还调节肝细胞特有的代谢适应，例如部分肝切除术后 2-3 天典型出现的短暂性脂肪变性；这种短暂性脂肪变性也依赖于 EGFR。再生肝细胞分化的变化与 HNF4α 和 C/EBPα 和 C/EBPβ 水平和亚型有关。FOXM1 在介导 G1 期晚期和 S 期开始的事件中也发挥着关键作用。许多与肝细胞分化相关的基因的表达在增殖的肝细胞中降低。如果所有肝细胞同时发生增殖，则可能会发生肝衰竭。因此，在任何给定时间，只有一小部分肝细胞经历部分去分化，从而允许那些不活跃增殖的肝细胞维持肝功能。围绕中央静脉并表达谷氨酰胺合成酶的单层肝细胞是最后增殖的，这些肝细胞对 EGF 或 HGF 的反应最低。肝细胞增殖的峰值因物种而异。在大鼠中，该峰值出现在 24 小时，而在小鼠中，该峰值出现在 36 至 48 小时之间。喂食和光照变化造成的昼夜节律改变也会影响这个时间。总体而言，衰老对肝再生的影响非常小。尽管可以观察到衰老对肝再生的影响，但这一过程绝不会被消除，并且到肝再生的第 7 天，非常年轻和非常老的大鼠之间恢复的肝脏重量没有差异。有趣的是，多倍体肝细胞参与肝再生的能力并不有限。

3.2 细胞外信号因子

存在大量与肝再生相关的信号传导途径，这反映在肝脏内和/或外周血中信号分子浓度的增加。HGF和EGFR配体注射到未手术的啮齿动物体内可诱导肝细胞增殖；它们还可以在无血清、化学成分确定的培养基中诱导完全肝细胞复制。从这个意义上说，它们被视为“完全有丝分裂剂” 。许多其他信号（稍后简要描述）是基于对肝脏再生延迟的观察而发现的，尽管当特定信号不存在时，肝脏再生仍会在几天后完成。这些信号无论是在动物体内还是在无血清、化学成分确定的培养基中的肝细胞中都不会诱导肝细胞增殖。从这个意义上说，它们被视为“辅助有丝分裂原” ；这个术语丝毫不会削弱它们的重要性。由于缺乏辅助有丝分裂信号而导致严重肝损伤后肝再生的任何延迟都可能产生灾难性的后果。还有更复杂的细胞外信号驱动细胞内通路，当受到干扰时，会延迟肝脏再生，但不会消除肝脏再生。它们是否可以诱导完整啮齿动物的肝脏再生尚未得到充分测试（图2）。这些在化学成分确定（无血清）培养基中的肝细胞培养物中具有促有丝分裂作用。当注射到整个动物体内时，它们会导致肝脏肿大和肝细胞 DNA 合成。

1. 受体酪氨酸激酶及其配体

HGF 大量嵌入肝脏 ECM 中，特别是在门静脉周围区域。部分肝切除和 ECM 重塑后，HGF 被 uPA 激活并释放到外周血中，在 1 小时内达到正常血浆浓度的十倍以上。部分肝切除术后 30 分钟内即可检测到 MET 的激活和 MET 信号体的完全形成。

EGFR 在所有肝细胞类型中表达，是 ERB 受体家族的成员；其中，ERBB1（也称为 EGFR）和 ERBB3（缺乏激酶结构域）在成人肝细胞中表达，而 ERBB2（ HER2/Neu）仅在胎儿肝细胞中表达，ERBB4 在肝脏中不表达。活性 EGFR 以同二聚体或与 ERBB3 的异二聚体形式存在。与肝再生相关的EGFR配体是EGF、双调蛋白、TGFα和HB-EGF。这些配体对 EGFR 激活和加工的影响各不相同。EGF 始终可供肝细胞使用；它由十二指肠的布伦纳腺产生，在肠腔中分泌，在那里它被完整吸收并通过门静脉循环进入肝脏。去甲肾上腺素可增强 EGF 分泌。TGFα 在正常肝脏中不表达，但在部分肝切除后迅速诱导，表现为一种跨膜蛋白，由 ADAM17（也称为 TACE）切割和分泌。受 YAP 调节的双调蛋白也在肝切除术后的肝细胞中表达。与 TGFα 相比，双调蛋白的敲除会延迟肝再生。HB-EGF 由巨噬细胞和内皮细胞作为跨膜前体产生；它被认为是部分肝切除术后肝细胞肥大的原因。也许考虑到所有这些配体都与相同的受体结合，因此具有互补的功能，消除任何一个配体都不会严重影响肝再生。

在人肝细胞癌 (HCC) 细胞系中，即使在不存在 HGF 的情况下，TGFα 自分泌激活 EGFR 也会导致 MET 激活。在小鼠中，单独敲除 EGFR 或 MET 信号传导可延迟但不能完全抑制肝再生；然而，两种信号通路的联合敲出完全终止了肝脏再生。在同一项研究中44 ，EGFR 和 MET 信号传导的联合敲除影响了 mTOR 和 AKT 的激活，并导致肝细胞和肝小叶尺寸减小；肝细胞的细胞死亡没有增加。

FGF1 和 FGF2 在大鼠肝细胞培养物中刺激中等量的肝细胞 DNA 合成。它们是在肝脏再生过程中由肝细胞产生的，对内皮细胞和 HSC 均具有促有丝分裂作用；然而，它们在肝再生中的作用尚不清楚。FGFR4 是唯一在肝细胞中表达的 FGF 受体，而其他 FGF 受体则在非上皮肝细胞中表达。β-Klotho 是一种 FGFR4 辅助受体。FGFR4 或 β-Klotho 的敲低会导致部分肝切除术后死亡率增加。小鼠中FGF15（人 FGF19）是由胆汁酸刺激的肠道细胞产生的，FGF15 敲除会导致肝胆汁酸水平大幅升高，并导致部分肝切除术后死亡率增加。

2. 辅助有丝分裂信号

有一系列调节肝脏再生的肝外信号，它们的缺失会延迟但不会消除再生过程。在小鼠中，TNF由肝和脾巨噬细胞产生，在部分肝切除后血液中TNF迅速升高。缺乏 TNF 受体 1 (TNFR1) 或 TNFR2 的小鼠会延迟再生并降低 NF-κB 的激活。由肝巨噬细胞和肝细胞两者产生的IL-6在部分肝切除术后也在血液中迅速增加。缺乏 TNF 受体的小鼠中 IL-6 的增加较低。IL-6 敲除小鼠的肝细胞中 STAT3 的激活被延迟。然而，在含有 HGF 和 EGF 的培养基中的原代人肝细胞中，在不存在 TNF 或 IL-6 的情况下也会发生 NF-κB 和 STAT3 的激活。去甲肾上腺素由交感神经元、肾上腺髓质和 HSC 的末端突触产生，在大鼠部分肝切除后以与 HGF 相同的速度增加。去甲肾上腺素已被证明可以增强 EGFR 和 MET 的促有丝分裂作用，反式激活 STAT3并抑制 TGFβ1 对肝细胞的有丝分裂抑制。去甲肾上腺素还可以增强成纤维细胞产生的 HGF 和大鼠布伦纳腺的 EGF。在小鼠中，胆汁酸的消耗会延迟肝脏再生并导致 FGF15 合成减少。胰岛素虽然不是完全的肝细胞有丝分裂原，但在肝细胞培养物中 EGF 和 HGF 的作用需要胰岛素。它由胰岛 β 细胞通过门静脉循环不断供给肝脏。门静脉血流向下腔静脉与整体肝萎缩有关。瘦素、血清素和生长激素也与肝脏再生调节有关。

3. 其他有丝分裂相关通路(延迟肝再生)

WNT信号通路在肝脏生物学中具有多种作用。该系统的复杂性源于其最终终点转录因子β-连环蛋白的调节发生在多个步骤中。如前所述，部分肝切除后 5 分钟内，大鼠肝细胞核中可检测到 β-catenin ；目前还没有文献可以解释这一快速事件。除了 WNT-Frizzled 信号传导之外，β-连环蛋白还可以在不同位点被 EGFR 和 MET 磷酸化，这也可以防止破坏并促进进入细胞核。细胞周期蛋白 D1 是一种关键的细胞内信号蛋白，可导致肝细胞增殖，并受 β-连环蛋白调节。

Hedgehog 通路是复杂有丝分裂途径的另一个例子。两种 Hedgehog 配体及受体均在肝脏中表达。在小鼠中，给予环巴明（Hedgehog 通路抑制剂）后，肝脏再生会延迟。。

Hippo 通路由调节 Yap 蛋白的一系列激酶组成。抑制 Hippo 通路可阻止 Yap 磷酸化并使其进入细胞核，与 TEAD 核蛋白相互作用并调节参与肝细胞基因表达和细胞增殖的多个基因。总体而言，Yap 水平不仅影响细胞增殖，还影响多个器官的大小，尤其是肝脏。Yap 的调节与肝脏发育、再生和癌变有关。小鼠肝细胞核中的 Yap 水平在肝再生的第 2 天增加，但在随后的几天中下降。此外，Yap 与 TGFβ1 信号传导相互作用，促进许多与细胞增殖相关的基因表达变化。。

控制肝细胞周期和对有丝分裂原反应的另一个复杂途径是 TGFβ1 信号传导。在肝脏中，TGFβ1 是 TGFβ 三种形式中表达最多的。它由 HSC 和巨噬细胞产生，并通过核心蛋白聚糖与肝细胞表面结合。部分肝切除术后，TGFβ1 也大量释放到外周血中。TGFβ1 的肝细胞免疫组织化学显示，随着肝细胞从门静脉周围到中心周围部位增殖的进展，这种释放以渐进波的形式发生。TGFβ1 对肝细胞具有线粒体抑制作用，部分肝切除后 1 小时内蛋白质从肝脏转移到血液中，这与肝细胞参与细胞增殖的过程是一致的。此外，TGFβ1 在肝再生前 2 天的作用可能会因血液中去甲肾上腺素的伴随升高而下调。在肝脏再生过程中，TGFβ1 也会影响肝细胞基因表达，并与类似间充质-上皮转化的事件相关。

4.1 胆管细胞

胆管细胞和肝细胞均源自胚胎成肝细胞。在肝再生过程中，胆管细胞增殖的高峰仅出现在肝细胞增殖高峰之后几个小时。胆管细胞表达 MET 和 EGFR，而 HGF 和 IL-6 是体外胆管细胞有丝分裂原。

4.2 肝窦内皮细胞

肝再生过程中新肝窦的形成非常复杂。在啮齿类动物中，这一过程持续数天，DNA 合成高峰出现在部分肝切除术后 4-7 天。增殖的肝细胞形成小的无血管簇，并很快开始产生多种血管生成因子，包括 VEGF 和血管生成素 1 和 2，它们刺激 LSEC 迁移到簇中形成毛细血管。簇中内皮细胞的增殖受到复杂信号传导的调节，涉及 VEGFR1 、 VEGFR2、血管生成素受体 TIE1 和 TIE2、PDGFRβ、EGFR 和 MET。这些毛细血管内壁的内皮细胞很快就获得了典型的有孔表型，成为真正的 LSEC。

4.3 库普弗(Kupffer)细胞和免疫细胞

肝脏再生过程中存在 CD68 + Kupffer 细胞的局部增殖以及 CD11b +单核细胞从血液中的侵润。这两个细胞群结合形成典型的F4/80 + Kupffer细胞。有许多信号因子影响这一过程，包括促有丝分裂因子、M-CSF() HSC 产生）和 GM-CSF（由肝细胞产生）。库普弗细胞本身也通过旁分泌信号传导产生 IL-6、TNF、TGFβ1 和TGFα对其他肝细胞做出贡献。最终向肝库普弗细胞的表型转化是由来自 HSC、肝细胞和内皮细胞的信号介导。

4.4 肝星状细胞

关于肝再生过程中 HSC 的增殖知之甚少。这些细胞仍然是肝脏中最神秘的细胞。它们形成的过程，在肝细胞和内皮细胞上具有形态上不同的附着位点。HSC 具有类似于星形胶质细胞和神经元的基因表达模式，尽管它们源自心脏间质的巢蛋白阳性细胞而不是神经嵴。它们将维生素 A 储存在脂滴中，产生儿茶酚胺并连接到交感神经和副交感神经系统。它们以多种方式促进肝脏再生，包括合成所有胶原蛋白和肝脏 ECM 的其他成分，有助于肝脏再生结束时的重建。此外，它们还产生肝脏再生所必需的信号蛋白，包括 HGF 和 TGFβ1。慢性肝病中会发生一个显著的变化——HSC 激活，这与肝细胞的持续损失有关。

肝再生的起始点由进行部分肝切除术的时间决定。然而，肝再生终止的时间更加难以捉摸。肝细胞的增殖在大约 6-8 天内停止。在啮齿动物中，肝脏与体重的比率在大约两周内接近 85%。然而，基因表达存在多种变化，可以恢复正常的肝细胞分化，并且这些变化持续到第 14 天之后。当肝细胞逐渐呈现静止表型时，ECM 就会恢复。ECM 是正常肝脏大小的调节因子之一，参与将肝脏重量恢复到部分肝切除术前的水平。ECM 恢复的关键调节因素是肝细胞和 HSC 之间的通讯。这种通讯部分受到整合素连接激酶 (ILK) 的调节，ILK 是一种在 HSC 和肝细胞中表达的蛋白质。ILK 是一种肝细胞生长抑制剂和肝细胞分化调节剂。ILK 基因敲除小鼠的肝脏增大，ECM 过多，主要由胶原蛋白组成，并包围每个肝细胞。在 ILK 敲除小鼠的肝脏再生结束时，已经较大的肝脏超出了部分肝切除前的原始 100% 大小，达到 158%，同时 Yap 的表达增强。

肝脏再生中的再生活动的特点是表型保真度 phenotypic fidelity：肝上皮细胞（肝细胞和胆管细胞）增殖以产生更多相同的细胞。然而，在某些情况下，两个中的一个无法再生。在这种情况下，替代的再生方案被激活，其中肝细胞和胆管细胞彼此充当“兼性干细胞，facultative stem cells’”（图3）。在大鼠中，部分肝切除术后的肝细胞增殖受到 2-乙酰氨基芴 (AAF) 的抑制，AAF是一种化学致癌物质，可形成 DNA 加合物，导致 p53 介导的 p21 升高。AAF 部分肝切除术与具有肝胆特征的细胞（称为“卵圆细胞”或“祖细胞”）的出现有关，从门静脉三联体扩展并逐渐转变为小肝细胞和成熟肝细胞。

当胆管细胞无法参与再生过程时，就会出现类似但相反的机制。在临床情况下，由于多种原因（例如肿瘤和胆结石）引起的胆管阻塞与门胆管的急性炎症和增殖有关。在实验研究中，胆管结扎（BDL）复制了这种现象。在二肽基肽酶-IV (DPP－IV) 阴性大鼠中，可以通过交联肝细胞 DNA、进行部分肝切除术并注射 DPPIV 阳性肝细胞来建立嵌合肝脏。在这些大鼠中，BDL 后 1.4% 的胆管细胞肝细胞标记物 DPPIV 呈阳性。当这些大鼠暴露于胆道坏死毒素DAPM，然后接受BDL时，新形成的胆管中53%的胆管细胞表达肝细胞标记物DPPIV。结果表明，尽管一些肝细胞在常规 BDL 反应中转分化为胆管细胞，但当 DAPM 毒性阻止胆管细胞驱动的新胆管形成时，它们会以更大的数量转分化为胆管细胞。

两个方向的转分化都出现在患有急性暴发性肝炎的人类身上，这种肝炎是由大量肝坏死引起的，只能通过肝移植来治疗。移植肝脏的组织学检查显示多个由非典型导管组成的“再生簇”，其排列有表达胆管细胞和肝细胞生物标志物和转录因子的细胞。肝细胞位于该导管反应的中心，具有生物标志物的混合表达。值得注意的是，晚期肝硬化患者存在这些替代再生途径。

在临床环境中，肝再生发生在药物引起的肝损伤后，对于恢复至关重要。尽管已使用几种肝毒物（例如四氯化碳和硫代乙酰胺）来研究这种现象，但扑热息痛过量尤其重要，因为它是西方世界急性肝衰竭的主要原因。这些肝毒性药物（包括扑热息痛）在急性给药时会导致小叶中心肝坏死和无菌性炎症。肝损伤后，肝细胞会大量增殖以取代死亡细胞，从而根据损伤的严重程度导致自发恢复。炎症细胞，例如巨噬细胞，在清除细胞碎片方面发挥着重要作用，并且可能分泌肝再生的增殖介质。与部分肝切除模型类似，小鼠过量服用扑热息痛后也会发生 EGFR 和 MET 的早期剂量依赖性激活（分别在 15 分钟和 3 小时内）。在过量服用扑热息痛的患者中也观察到非活性单链 HGF 血浆 HGF 水平升高。部分肝切除模型中，单独抑制 EGFR 对肝再生仅产生轻微影响，而对乙酰氨基酚过量后的 EGFR 抑制几乎完全消除了代偿性肝再生，导致小鼠肝损伤进展和大量死亡，即使是对乙酰氨基酚通常导致完全康复的剂量。

尽管多项研究都在寻找与表皮、肠和骨髓中观察到的干细胞相当的肝脏“干细胞”，但这种细胞尚未在肝脏中得到令人信服的鉴定。鉴于整个身体对肝功能的关键依赖性，根据需要采用表型保真度或转分化的肝脏再生方法可能是一种更有效的策略。胆管细胞存在于肝小叶深处、赫林管中，并且有数百万个门静脉周围肝细胞可随时用于重建肝内胆管系统。这种损伤修复方法比依赖“干细胞”要快得多，后者的过程较慢。基于干细胞的再生更适合需要持续补充丢失细胞的组织，这种情况发生在表皮角质形成细胞、肠绒毛尖端以及不断从循环中清除老化红细胞中。相比之下，未受伤肝脏中正常肝细胞的慢性损失是最少的。

DNA标记研究表明，正常肝脏中肝细胞参与DNA合成的百分比很低，低于0.2% 。尽管这个过程很慢，但确实需要发生一些肝细胞增殖才能维持正常的肝脏。在小鼠中进行的研究认为，这种活动主要发生在门静脉周围区域、中心周围区域、或随机分布在整个小叶中，在后一种情况下，有表达高水平端粒酶的肝细胞参与。然而，较新的研究表明，所有小叶区的所有肝细胞都参与缓慢的肝细胞增殖，这与正常肝脏中肝脏质量的维持相关，并且不存在源自周围中心区域的选择性再生增殖。鉴于正常肝组织中肝细胞具有巨大的再生能力，如再移植所证明的，正常肝脏似乎不会仅仅由于肝细胞再生活性减弱而陷入功能丧失的危险。

大多数慢性肝病，例如病毒性、毒性物质（酒精）性和代谢性肝病，都与肝细胞损失有关。尽管正常肝脏组织学中肝细胞的再生能力似乎是无限的，但肝细胞的慢性损失与肝组织学的不利影响有关，例如纤维化或肝硬化。另外，ECM的变化对肝细胞的再生能力有限制。

无论慢性肝病的分子参数如何，替代丢失肝细胞的肝细胞的再生活动现在必须发生在具有改变的 ECM 的异常组织学环境中。这种组织学变化是任何慢性肝病的持续特征。人们经常忘记这一点，但应该强调的是，如果没有肝细胞的慢性损失，就不会发生HSC激活、纤维化、肝硬化等（唯一的例外是慢性阻塞性胆管病，其中受损胆管周围的疤痕中出现纤维化）。肝细胞的代偿性增殖伴随着肝细胞的损失不断持续，旨在将肝脏与体重的比率维持在正常需要的 100%。肝脏对这一目标的承诺，即“肝脏抑制剂”，是肝脏所独有的，在其他实体器官（如肺、肾和胰腺）中是不存在的。控制这种现象的全部机制尚未完全了解。

当肝细胞进入慢性代偿性增殖时，典型的多倍体肝细胞逐渐恢复到大部分二倍体状态。然而，因为大多数多倍体肝细胞也随机缺失染色体（因此是非整倍体），由这种倍性反转产生的二倍体肝细胞通常随机地仅具有一些染色体的一个拷贝。这种现象造成杂合性不平衡。肝脏的慢性炎症会产生活性氧自由基、过氧化脂质等不利的基因毒性环境，这可能对复制的肝细胞造成随机的基因毒性损伤。在完整的二倍体的情况下，一对染色体中的随机基因组改变的结果可能由正常等位基因平衡。由于二倍体肝细胞的杂合性不平衡，积累不平衡基因组病变的可能性较高，其中一些可能导致肿瘤形成。有趣的是，所有与肝细胞损失相关的慢性肝病都会增加 HCC 的形成频率。支持增殖肝细胞随机基因组损伤累积的证据是，在肝硬化结节的明显正常肝细胞或紧邻 HCC 的肝细胞中存在多种基因组异常。总之，这些发现表明，尽管正常肝组织中正常肝细胞令人赞叹的再生能力是非常有益的，但在异常肝组织的不利条件下，由肝细胞抑制器驱动的强迫性增殖可能弊大于利。

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参考：

Michalopoulos, G.K., Bhushan, B. Liver regeneration: biological and pathological mechanisms and implications. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 18, 40–55 (2021).