1.用于治疗癌症和免疫疾病的 MALT1 抑制剂

专利公开号:

WO 2024/133859 A1 (杨森制药；强生)

MALT1（粘膜相关淋巴组织淋巴瘤易位 1）是经典 NF-κB 信号通路的关键介质。MALT1 是唯一的人类半胱天冬蛋白酶，可转导来自 B 细胞受体 (BCR) 和 T 细胞受体 (TCR) 的信号。MALT1 是 CBM 复合物的活性亚基，在受体激活后形成。CBM 复合物由三种蛋白质的多个亚基组成：CARD11（半胱天冬酶募集结构域家族成员 11）、BCL（B 细胞 CLL/淋巴瘤 10）和 MALT1。NF-κB 信号传导的组成性激活是 ABC-DLBCL（激活的 C 细胞样亚型的弥漫性大 B 细胞淋巴瘤）的标志，它是 DLBCL 的更具侵袭性的类型。DLBCL 也是非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 最常见的形式。

本申请描述了一系列用于治疗癌症和免疫疾病的新型MALT1抑制剂。此外，本申请公开了化合物、其制备、用途、药物组合物和治疗。

 关键结构：

 生物检测与结果：

进行体外MALT1生化蛋白酶测定。测试了化合物抑制MALT1的酶活抑制能力。MALT1 IC 50 (μM) 如表所示:

2. 丝裂原激活蛋白激酶激活蛋白激酶 2 (MK2) 抑制剂治疗炎症性疾病

专利公开号:

WO 2024092115 A2(百时美施贵宝公司；新基公司)

蛋白激酶构成了一个结构相关酶的大家族，它们充当负责控制细胞生长和增殖的主调节因子。基于高度保守的结构和催化功能，蛋白激酶可能是从共同祖先基因进化而来的。例如，几乎所有蛋白激酶都包含类似的 250-300 个氨基酸催化结构域。这些催化结构域具有通过磷酸化/去磷酸化过程对其构象进行可逆修饰来可逆激活和失活蛋白激酶的关键能力。因此，蛋白激酶可以在活性磷酸化构象和失活非磷酸化构象之间交替。虽然所有激酶的活性构象在结构上都非常相似，但非活性构象不一定如此。反过来，激活的蛋白激酶响应特定的代谢信号磷酸化并激活特定的靶蛋白，以将这些信号放大到细胞生长级联中。蛋白激酶可以根据其磷酸化的底物分为更小的家族（例如蛋白酪氨酸激酶、蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶、脂质激酶等）。

P38 丝裂原激活蛋白激酶 (P38 MAPK) 构成丝裂原激活蛋白激酶 (MAPK) 家族。该家族的成员对细胞因子、紫外线照射、热休克和渗透休克等应激刺激作出反应，并参与细胞分化、凋亡和自噬。已经鉴定出 p38 MAPK 家族的四个成员，包括 p38-α (MAPK14)、p38-β (MAPK11)、p38-γ (MAPK12/ERK6) 和 p38-δ (MAPK13/SAPK4)。

p38 MAPK 信号在炎症细胞因子肿瘤坏死因子 α (TNF-α)、白细胞介素 1β (IL-1β)、白细胞介素 6 (IL-6) 和其他炎症信号的调节和表达中发挥关键作用。长期以来，p38 MAPK信号传导一直是治疗炎症性疾病的治疗靶点。然而，在临床研究中，许多p38 MAPK抑制剂并没有对类风湿性关节炎（RA）等疾病产生预期的有效治疗效果。

丝裂原激活蛋白激酶激活蛋白激酶 2 (MK2) 是人类中由 MAPKAPK2 基因编码的丝氨酸-苏氨酸激酶。MK2 是 p38 MAPK 的关键下游底物，介导多种 p38 MAPK 依赖性细胞反应。它也是细胞因子TNF-α、IL-6 和干扰素 γ (IFNγ) 产生的重要细胞内调节因子，这些细胞因子与许多急性和慢性炎症性疾病（如 RA 和炎症性肠病）有关。MK2 存在于未刺激细胞的细胞核中。受到刺激后，它会移动到细胞质，然后磷酸化并激活下游蛋白。MK2 与心力衰竭、脑缺血性损伤、应激抵抗调节和 TNF-α 的产生有关。

MK2 的抑制可能导致多种促炎细胞因子产生水平显著降低。MK2 抑制剂还可能提供一种有吸引力的替代治疗方法来阻断 p38 MAPK 信号通路，其功效与 p38 抑制剂相似，同时产生更少的毒性和副作用。

本专利申请中的化合物可潜在地用于治疗多种MK2介导的疾病或病症，包括自身免疫病症、慢性炎症病症、急性炎症病症、自身炎症病症、纤维化病症、代谢病症、瘤形成或心血管或脑血管病症。

 关键结构:

报道了274个实例的合成程序和结构，包括以下代表性实例：

 生物检测与结果:

用于化合物效力评估的体外丝裂原激活蛋白激酶激活蛋白激酶2 Omnia测定用于测量化合物作为MK2选择性抑制剂的生物活性。使用上述测定法测试代表性实施例获得的数据列于下表中：

3. BCL6 双功能降解剂

专利公开号:

WO2023/240039 A1(Treeline Biosciences, Inc.)

专利涉及一种三环喹诺酮化合物，设计用于癌症治疗，特别是针对参与淋巴瘤发病机制的BCL6蛋白。该化合物充当双功能抑制剂，破坏 BCL6 的 DNA 结合域和蛋白质-蛋白质相互作用界面，导致 BCL6 依赖性癌细胞凋亡。

作为一种有效抑制BCL6的治疗剂，为耐药癌症提供了新的治疗选择。这些化合物显示出有效的抗癌活性，在临床前模型中显着减小肿瘤大小，并表现出最小的脱靶效应。

 关键结构:

生物检测与结果:

体外结合测定证实了与 BCL6 的结合亲和力。基于 HiBiT 的降解测定。细胞增殖测定评估了对癌细胞的抗增殖作用。体内功效研究评估肿瘤减少和存活率。毒性研究评估了安全性和耐受性。下表提供了示例化合物的 Y min和 EC 50值，其中 Y min ≤ 30%：“+++”；30% < Y最小值≤ 50%：“++”。EC 50 ≤ 25 nM：“+++”；25 nM < EC 50 ≤ 100 nM：“++”。

专利公开号:

WO 2024/160746 A1(图卢兹第三大学)

专利绍了一系列新颖的PPAR调节剂，旨在选择性地靶向特定的PPAR亚型，例如PPAR-α、PPAR-γ和PPAR-δ。这些受体在调节脂质代谢、葡萄糖稳态和炎症反应中发挥着关键作用。这项创新解决了与非选择性 PPAR 调节剂相关的长期存在的脱靶效应问题，该问题限制了此类药物的治疗潜力。通过实现更高的选择性，这些调节剂可提高功效和安全性，特别是在治疗 2 型糖尿病、血脂异常和某些炎症性疾病等疾病方面。这一进步代表代谢疗法的发展向前迈出了重要一步，可以根据个体患者的需求进行定制，有可能改善治疗结果并减少不良反应。

 关键结构

 生物检测与结果:

该专利包括用于评估化合物活性和选择性的各种测定的结果。这些包括确定化合物对不同 PPAR 亚型的亲和力的结合测定、评估其调节 PPAR 驱动转录的能力的报告基因测定以及评估其对相关细胞模型中脂质和葡萄糖代谢的影响的细胞测定。该表提供了抑制过氧化物酶体增殖物激活受体 γ (PPAR Y ) 的化合物。

5. 新型杂芳基氟代烯烃作为 DGK 抑制剂治疗癌症

专利公开号:

WO 2024/108100 A1(Incyte Corporation)

二酰甘油激酶 (DGK) 是调节许多生物过程的酶家族，包括细胞增殖、迁移、免疫和癌症等疾病的发病机制。在哺乳动物系统中，有 10 个 DGK 家族成员，根据共同域分为 5 个亚型。各个 DGK 亚型的多样化和特定细胞功能通过其组织限制性表达、细胞内定位以及与调节蛋白的相互作用进行调节。

在 T 淋巴细胞中，DGK α 和 ζ 是表达的主要 DGK 亚型。具体来说，响应 T 细胞受体 (TCR) 激活，磷脂酶 PLCγ1 水解膜磷脂 PIP2 产生二酰基甘油 (DAG)。DGK α 和 z 的敲除显示出比单独敲除更大的 T 细胞激活，表明这两种亚型的非冗余作用。DGK 抑制可能通过干扰肿瘤内在的致癌生存途径而具有直接的抗肿瘤作用。

本专利描述了一系列作为DGK抑制剂用于治疗癌症、特别是转移性黑色素瘤的新型杂芳基氟代烯烃。此外，本专利公开了化合物、其制备、用途、药物组合物和治疗。

 关键结构：

 生物检测与结果：

进行体外DGKα 抑制测定。测试了化合物抑制DGKα的能力。DGKα IC 50值(nM)如下表所示:

6. 探索 Entheogens(致幻剂) 对术后认知衰退和心理弹性的治疗潜力

专利公开号：

WO 2023/230303 A1；WO 2023/230649 A1；和 WO 2023/227941 A1(Lerer, Leonard et al.；Psylo Pty Ltd. ；Diamond Therapeutics Inc.)

手术和麻醉后认知能力下降和心理困扰的治疗和管理是一项复杂的医学挑战。传统方法通常必须解决生理和心理因素之间复杂的相互作用。像裸盖菇素这样的entheogens作为前瞻性治疗剂的出现为应对这一挑战提供了一种创新策略。根据这三项专利申请的理解，每项专利申请都提出了使用entheogens来增强术后患者的认知和心理结果的独特方法。

术后认知能力下降（POCD）和心理困扰，包括创伤后应激障碍（PTSD）和抑郁症等情况，是手术和麻醉后的常见并发症，尤其是老年患者。这些并发症的潜在机制包括神经炎症和潜在神经退行性疾病的恶化。致幻剂，特别是裸盖菇素(psilocybin)，历史上因其具有精神活性而被使用。最近的研究揭示了它们在减轻神经炎症、促进神经发生和增强神经可塑性方面的潜力。这些特性在治疗 POCD 和相关心理疾病方面发挥着有前景的作用。

专利申请WO 2023/230303 A1和WO 2023/230649 A1重点关注使用各种制剂中的entheogen来减轻接受手术或处于半意识状态的患者的术后认知衰退和心理压力。这些方法建议以迷幻或亚迷幻剂量施用裸盖菇素等致幻剂，有可能改善认知恢复，降低反应性抑郁或创伤后应激障碍的发生率，并增强患者的整体恢复能力。这些方法的应用扩展到不同的外科和医疗环境，包括心脏手术、重大创伤、产科干预和重症监护场景。

而专利申请WO 2023/227941 A1介绍了一种用于给药前评估的方法，以确定患者对5-HT受体激动剂治疗（例如裸盖菇素）的反应性，特别是用于治疗精神疾病、障碍或病症。该方法涉及通过脑电图、心理评估和生物样本等评估来识别生物标志物，以预测对治疗的有利反应。这种个性化方法适用于各种神经精神疾病，概述了具体剂量，并利用移动应用程序和可穿戴设备等工具进行持续评估。该专利强调了人工智能在数据分析中的整合及其在临床试验中的潜在用途，标志着心理健康治疗个性化医疗迈出了重要一步。

因此，将entheogens，特别是裸盖菇素，纳入术后认知能力下降的治疗和心理复原力的改善中，标志着医学治疗领域的突破性转变。这些专利申请为未来的研究和潜在的临床应用奠定了基础，提高了术后护理效果。

 关键结构：

 生物检测与结果：

5-HT 2A 、5-HT 2B和 5-HT 2C受体功能测定、脑电图 (EEG)、心理评估、生物样本分析。下表显示了使用 FLIPR Ca 2+通量测定的 5-HT 2A受体活性。

7. 致幻科学的当前趋势：将改良麦角酸衍生物(Lysergic Acid Derivatives，LSD)和裸盖菇素(Psilocybin)整合到现代医学应用

专利公开号：

WO 2023/250298 A1；WO 2023/230718 A1；和 WO 2023/238073 A1(Mind Medicine, Inc；MYND 生命科学公司；不列颠哥伦比亚大学 ；TRYP Therapeutics Inc.)

人们对迷幻物质的兴趣重新燃起，导致了在治疗领域的突破性发现和应用。最新专利申请代表了该领域的重大进步，有望完善和扩大迷幻药在医学中的使用。

麦角酸衍生物: WO 2023/250298 A1 该专利申请介绍了新型麦角酸衍生物，其具有改良的 LSD 样作用。这些衍生物的设计旨在减轻通常与传统 LSD 相关的拟精神病副作用，从而可能使它们在治疗用途上更安全、更有效。这些化合物的开发可以改变各种精神健康疾病的治疗方法，例如抑郁症、焦虑症和创伤后应激障碍（PTSD），提供可控且较少致幻的体验。

基于基因表达的裸盖菇素剂量：专利申请WO 2023/230718 A1提出了一种通过测量ABCF1基因的表达来确定迷幻剂量的方法。这种方法符合微剂量的趋势，即使用亚致幻剂量的迷幻剂（如裸盖菇素）来获得认知和情感益处。准确的剂量对于微剂量至关重要，这种方法有助于提高精确度，提高治疗的安全性和有效性。

用迷幻药治疗暴食症：专利申请WO 2023/238073 A1概述了使用迷幻药（特别是裸盖菇素）与心理治疗相结合来治疗暴食症的方法。它评估给药前后的各种指标，例如暴食频率和情绪反应。这种创新方法为饮食失调提供了一种新颖的治疗途径，可能比传统方法更有效地解决潜在的心理因素。

增强情绪反应：专利申请US 2022/0273908 A1公开了一种通过将捐赠者情绪状态的神经关联传递给接受者来增强情绪反应的方法。这种方法对于治疗情绪和情感障碍具有巨大的影响，可以控制地诱导患者的特定情绪状态。它为患者在情绪调节或体验方面存在困难的情况下的治疗开辟了新的可能性。

这些专利申请共同代表了迷幻剂研究和应用领域的一次有希望的飞跃。改良麦角酸衍生物的开发有望提供更安全、更可控的治疗体验，有可能扩大 LSD 类物质在临床环境中的接受和应用。这项创新解决了传统迷幻药不可预测的拟精神病作用的一个关键问题，使治疗对患者和从业者来说都更容易接受。

 关键结构：

 生物检测与结果：

血清素受体功能测定、基因表达测定、行为评估和神经刺激技术。该表显示了 5-HT 2A受体的受体结合和活性:

8. 精确靶向MHC以改善肿瘤治疗结果

专利公开号:

EP 4293024 A1；WO 2023/250391 A2A(stellas Pharma Inc. ；纽约大学)

癌症仍然是最具挑战性的疾病之一，这主要是由于肿瘤生物学的复杂性和癌细胞逃避标准治疗的能力。分子生物学和免疫学的最新进展为靶向疗法的开发开辟了新途径，这些疗法不仅专注于直接攻击癌细胞，而且还利用免疫系统。

癌症治疗中的靶向肽/MHC复合物：专利申请WO 2023250391 A2详细介绍了一种新的癌症治疗方法，重点是开发旨在特异性结合肽/主要组织相容性复合物（MHC）复合物的抗体。这些复合物是由共价抑制剂与肽相互作用形成的，为免疫治疗创造了靶点。

WO 2023250391 A2中概述的方法利用了免疫系统识别和靶向患病细胞的自然过程。源自细胞内癌基因的肽通过 MHC 分子呈现在细胞表面，发出癌症存在的信号。通过将这些肽与共价抑制剂缀合，所得复合物变得更加稳定和具有免疫原性，使它们成为基于抗体的疗法更有吸引力的靶点。识别这些肽/MHC 复合物的抗体可以特异性地与癌细胞结合，指导免疫系统消灭它们，同时保护健康细胞。

这项创新的主要目标是通过创建一种参与免疫系统的靶向方法来增强癌症治疗的特异性和功效。专注于由细胞内癌基因形成的肽/MHC复合物旨在提高癌症治疗的精度，从而减少脱靶效应并改善患者的治疗结果。

该专利申请表明，针对肽/MHC复合物的抗体对癌细胞表现出高度特异性，显著提高治疗效果。这种方法在临床前模型中显示出了前景，可以有效引导免疫系统攻击癌细胞，同时最大限度地减少对正常组织的损害。将这种靶向方法与现有的免疫疗法相结合可以提供治疗对传统疗法耐药的癌症的新途径。

用于癌症治疗的新型喹唑啉化合物的开发：专利申请 EP 4293024 A1 介绍了适用于癌症治疗的新型喹唑啉化合物。这些化合物旨在针对癌细胞增殖和生存所必需的特定酪氨酸激酶。

EP 4293 024 A1中描述的喹唑啉化合物通过抑制癌细胞信号传导途径中的关键酪氨酸激酶起作用。这些激酶是肿瘤生长和转移的关键驱动因素。通过阻断它们的活性，该化合物破坏癌细胞生存所需的信号级联，导致程序性细胞死亡（细胞凋亡）并减少肿瘤生长。这种靶向抑制对于控制由异常激酶活性驱动的癌症至关重要，例如某些肺癌、乳腺癌和结直肠癌。

 关键结构：

 生物检测与结果：

进行了各种测试来评估喹唑啉化合物在癌症治疗中的有效性和安全性。这些包括体外激酶抑制测定，以测量化合物阻断酪氨酸激酶的能力，细胞增殖测定，以评估其对癌细胞生长的影响，以及细胞凋亡测定，以确认其诱导细胞死亡的能力。此外，还进行了动物模型体内功效研究，以确定该化合物的抗肿瘤活性，并进行了毒理学研究，以评估其安全性和耐受性，确保将不良反应降至最低。

该表显示对人G12D突变KRAS阳性胰腺癌细胞系AsPC-1的非锚定依赖性细胞增殖抑制作用的评价。

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References:　

https://pubs.acs.org/toc/amclct/15/9