近期，FDA 批准了 Genentech 的 inavolisib (Itovebi) 与 CDK4/6 抑制剂 palbociclib 和雌激素受体拮抗剂 fulvestrant 联合治疗内分泌耐药、 PIK3CA突变、HR 阳性、HER2 阴性乳腺癌。Inavolisib 将与市场上的诺华首创 PI3Ka 抑制剂 alpelisib 竞争。 Inavolisib 特有的蛋白降解作用可以扩大其作用效用。
“基于 Itovebi 的治疗方案使无进展生存期增加达一倍多，并保持了可控的安全性和耐受性，为PIK3CA突变乳腺癌的治疗增加了新标准治疗法，”纪念斯隆凯特琳癌症中心的肿瘤学家 Komal Jhaveri 说，是该药物获得批准的临床试验的主要研究者。
药物研发企业长期以来一直致力于抑制 PI3K，这是一种驱动细胞生长、增殖和存活的蛋白质。在 Genentech，研究人员意识到，一些阻断蛋白质激酶功能的小分子也会破坏蛋白质的稳定性，导致其泛素化和随后的降解。
他们证明，Inavolisib 可以降解突变型 PI3Kα，同时保留野生型蛋白，从而可能产生更适合联合使用的安全性。它降解 PI3Kα 突变的能力也被认为依赖于 HER2 和相关受体，这可能使该药物对 HER2 阳性癌症有效。
FDA 基于 II/III 期 INAVO120 试验批准了 inavolisib，该试验在 325 名内分泌耐药、 PIK3CA突变、HR 阳性、HER2 阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者中进行。临床主要终点是中位无进展生存期，inavolisib + palbociclib + 氟维司群组的中位无进展生存期为 15.0 个月，而安慰剂 + palbociclib + 氟维司群组的中位无进展生存期为 7.3 个月。治疗组的总体缓解率为 58%，对照组为 25%。治疗组的中位缓解持续时间为 18.4 个月，而对照组为 9.6 个月。目前，总体生存数据尚未成熟。
常见副作用包括中性粒细胞减少、血红蛋白减少、空腹血糖增加、血小板减少、淋巴细胞减少、口腔炎、腹泻、钙减少、疲劳、钾减少、肌酐增加、ALT增加、恶心、钠减少、镁减少、皮疹、食欲下降、感染和头痛。
inavolisib 的相关 III 期试验正在进行中，一项头对头试验正在测试 inavolisib +氟维司群 与 alpelisib +氟维司群 在激素受体阳性、HER2 阴性、 PIK3CA突变的乳腺癌中在 CDK4/6 抑制剂和内分泌联合治疗后的疗效。另一项临床试验是研究 inavolisib + HER2 阻断 vs. HER2 阻断+ 内分泌治疗作为 HER2 阳性疾病的治疗效果。
Genentech 预计该药物的峰值销售潜力约为 24 亿美元至 36 亿美元。
Genentech 于2022年在 <JMC> 杂志披露了 inavolisib（GDC-0077）的分子设计。
I 类亚型 PI3Kα 最常通过基因扩增或激活突变与实体瘤相关。然而，表现 PI3K 同工型和突变体特异性的抑制剂仍然难以捉摸。目前研究的作用方向是亚型特异性的抑制剂。
代表性的 PI3Kα 选择性抑制剂
特异性的 PI3Kα ATP 竞争性抑制剂的优化和表征发现了苗头化合物，惊讶的是，这些抑制剂还诱导突变型 p110α 蛋白（PI3Kα 的催化亚基）的蛋白选择性降解。
化合物导致PIK3CA突变降解。
基于结合位点内异构体特异性相互作用，从而产生比其他 I 类 PI3K 异构体选择性高 300 倍以上的有效抑制剂。药代动力学特性的进一步优化带来了优异的体内暴露和疗效的化合物 inavolisib（ GDC-0077）。
inavolisib 与 p110α结合显示了Ser774的二氟甲基部分与侧链之间形成的非典型氢键（8EXV）。
inavolisib 选择性活性。
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参考：
1. https://www.nature.com/articles/d41573-024-00176-3
2. 10.1021/acs.jmedchem.2c01422
3. 10.1056/NEJMoa2404625
