抗体药物偶联物 (ADC)是由通过连接子与药物有效负载偶联的单克隆抗体组成。这种创新组合利用单克隆抗体的精确靶向，确保药物分子特异性递送至异常细胞，同时还利用有效的药物负载来杀死细胞。
有效负载是 ADC 设计的重要组成部分。有效负载的活性和理化性质直接影响ADC药物的抗肿瘤功效。有效负载的作用机制是决定ADC性能的重要因素（例如不良反应）。
理想的有效负载应具有以下特征：（1）对肿瘤细胞具有足够高的细胞毒性，达到0.001-1nM；(2)适当的水溶性；(3)血液循环稳定性高；(4)含有可修饰的官能团或可与单克隆抗体缀合的位点；(5) 对溶酶体中的酶促降解不敏感；(6) 低免疫原性；(7)靶向细胞内位点。
有效负载分为三大类：微管蛋白抑制剂、DNA 抑制剂和拓扑异构酶 I 抑制剂。
(1) 微管蛋白抑制剂：微管蛋白抑制剂作为 ADC 中的有效负载，针对癌细胞内的微管动力学来诱导细胞死亡。这些抑制剂，包括 奥瑞他汀类（auristatins，MMAE、MMAF ）和美登木素类（ maytansine，DM1、DM4 ），会破坏微管的组装和分解，最终导致细胞周期停滞和细胞凋亡。
图 1. MMAE、MMAF 和 DM1、DM4。
（2）DNA抑制剂：结合DNA抑制剂的ADC，例如吡咯并苯二氮卓（PBD，pyrrolobenzodiazepine）和卡利奇霉素(Calicheamicin)，通过引起DNA损伤来发挥细胞毒性作用，从而损害细胞复制并导致肿瘤细胞死亡。
图 2. 吡咯并苯二氮卓 (PBD) 和卡利奇霉素。
（3）拓扑异构酶I抑制剂：以SN-38和deruxtecan（Dxd）为代表的拓扑异构酶I抑制剂是ADC的组成部分，通过干扰DNA复制和诱导细胞凋亡来发挥抗肿瘤作用。
图 3. SN-38 和 deruxtecan 的化学结构。
截至2024年，全球共有15种ADC药物获得批准，其中12种获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准。在 FDA 批准的 ADC 中，有 6 种利用微管抑制剂有效负载，3 种获批的 ADC 使用 DNA 损伤性有效负载，而 2 种则携带抑制拓扑异构酶的有效负载。
表 1. FDA已批准的 ADC 药物中的有效负载
References:
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