TGF-β（转化生长因子β）的分泌是癌症发展的一个显著特征，也是抑制抗肿瘤免疫的重要途径。 TGF-β 抑制将对免疫治疗具有积极影响。本文总结了靶向TGF-β信号通路治疗癌症的新进展。
TGF-β 介导肿瘤免疫抑制
肿瘤微环境（TME）中的各种细胞释放的TGF-β 抑制免疫细胞的抗肿瘤活性，从而产生免疫抑制环境，阻止或减弱癌症免疫疗法的功效。高 TGF-β 水平与不同类型肿瘤患者的不良预后相关。尽管如此，TGF-β 靶向疗法的开发进展缓慢，可能是由于以下原因：（1）TGF-β在癌症中的双重作用机制需要进一步研究； (2) 阻断 TME 之外正常细胞上的 TGF-β 活性也可能导致严重毒性，例如神经紊乱和细胞因子释放综合征 (CRS) ; （3）TGF-β信号通路下游机制、适合 TGF-β 靶向治疗患者的生物标志物以及最佳给药方案的研究仍处于起步阶段。
抑制TGF-β信号的治疗肿瘤现状
目前，有一系列针对TGF-β/SMAD信号通路的治疗方法和抑制TGF-β信号传导的细胞靶向方法（表1）。
表1. 抑制 TGF-β 信号传导的分子总结(肿瘤)
抑制 TGF-β 信号传导的方法主要分为五类：
1. 由 TGF-β 受体激酶的小分子抑制剂组成。它们阻止 ATP 与 TGF-β 受体（主要是 TβRI）的 ATP 结合袋结合，从而阻断 SMAD2 和 SMAD3 激活。然而，尽管口服给药简单，但这些抑制剂的药代动力学和药效学较差。此外，它们在抑制其他几种 TGF-β 相关蛋白和其他激酶的受体方面缺乏选择性。
2. 阻断 TGF-β 受体结合配体的单克隆抗体。尽管中和性 TGF-β 抗体具有良好的配体特异性，但它们需要有效干扰 TGF-β 与细胞表面受体复合物的极高结合亲和力和选择性。
3. 可溶性高亲和力配体陷阱抑制剂，以阻断 TGF-β 与其受体结合。其中包括 TβRII 胞外结构域的 Fc 稳定二聚体，旨在阻断 TGF-β1 和 TGF-β3，但不隔离 TGF-β2，从而阻止它们与跨膜 TβRII 受体结合。
4. 一些抗体和小分子靶向抑制 TGF-β 激活通路，从而提供 TGF-β 信号传导的选择性抑制。
5. 反义寡核苷酸 (ASO) 是由 15-25 个核苷酸组成的单链 DNA 或 RNA 序列，通过靶向和干扰转录或翻译过程来直接抑制 TGF-β 的合成。由于ASOs具有特异性高、高效、安全、低毒等特点，在基因治疗领域显示出广阔的应用前景。然而，临床实践的发展面临许多限制，例如ASO分子不稳定、细胞摄取不足等。
TGF-β 抑制剂的联合用药潜力
抑制 TGF-β 信号传导可增强其他治疗方法的疗效，因为它可以抑制 TME 中的免疫抑制活性、血管生成反应和癌症相关成纤维细胞 (CAF) 群的激活。此外，癌细胞中TGF-β信号驱动的上皮间质转化（EMT）还可以促进癌症耐药性和癌症干细胞特性。因此，靶向抑制 TGF-β 信号传导和/或癌细胞的 EMT 与细胞毒性或放射治疗相结合有望抑制癌症进展。
目前，TGF-β与检查点抑制剂相结合的途径正在受到密切关注。TME 中 TGF-β 信号传导的增加与较差的总体生存率和对 PD-L1 或其受体 PD-1 免疫治疗阻断的耐药相关。考虑到 TGF-β、CTLA-4 和 PD-L1/PD-1 信号传导作为平行的免疫抑制途径，通过不同的机制抑制 CTL、自然杀伤 (NK) 细胞和巨噬细胞活性，阻断 TGF-β 信号传导应该抑制免疫抑制活性并提高免疫检查点抑制剂（ICIs）或其他免疫治疗方法的成功率。几种联合疗法已在小鼠癌症模型中进行了临床前评估。
由于 TGF-β 抑制细胞毒性 T 淋巴细胞活化，因此，可通过抑制 TGF-β 来增强CAR-T 细胞疗法的功效。 TβRI 抑制剂 SM16A 增强间皮瘤小鼠的 T 细胞转移和抗肿瘤功效。
最后，抑制TGF-β信号通路的药物过去已被证明具有多种不良反应，因此这种治疗干预的安全性需要进一步探讨。即使在临床前模型中取得了良好的结果，多种抑制 TGF-β 信号通路的药物的失败表明需要更多的研究证据。
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参考:10.1016/j.omto.2023.100755
