靶向治疗非小细胞肺癌的 ADC 药物进展

文摘 2024-11-11 06:50 上海

一、背景简介

在全球范围内，肺癌是最常见的癌症，2022 年发病率将超过 2,400,000 例，死亡率将超过 1,800,000 例。非小细胞型肺癌包括鳞状细胞癌（鳞癌）、腺癌、大细胞癌，与小细胞癌相比其癌细胞生长分裂较慢,扩散转移相对较晚。非小细胞肺癌约占所有肺癌的80%，但约75%的患者发现时已处于中晚期，晚期肺癌患者5年生存率仅15%。抗体药物偶联物（ADC）代表了一类新型抗癌药物，近年来已成为非小细胞肺癌新治疗策略的前沿。在这篇综述中，我们将总结和描述评估 ADC 药物在 NSCLC 中的最新进展。

2. HER2 抗体-药物偶联物

HER2 是一种由ERBB2基因编码的跨膜受体酪氨酸激酶，在正常条件下及其二聚化配偶体（例如 EGFR 或 HER3）与配体结合后，异二聚化以激活多种下游信号传导途径，例如磷酸肌醇 3-激酶（ PI3K）和丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）途径。当 HER2 在肿瘤发生过程中突变或扩增时，它在没有配体结合的情况下会被组成型激活，导致二聚化增强，从而导致下游信号传导和细胞增殖。在 NSCLC 中， HER2通过扩增、蛋白质过度表达或HER2突变被认为是癌基因。

大约 2% 的 NSCLC 患者肿瘤含有HER2激活突变。NSCLC中的HER2突变与年轻、女性、从不吸烟以及与不良预后、更具侵袭性的疾病有关。HER2突变 NSCLC 患者的脑转移(BM) 发生率很高，点估计为 9-32% 的患者，使得这些患者比KRAS或EGFR突变 NSCLC 更容易发生 BM 。

2-5% 的 NSCLC 患者中HER2扩增，这些患者中BM 的患病率在 2 %至22 % 之间。在2-30 % 的 HER2 蛋白过度表达的 NSCLC 患者中，BM 的患病率约为7-23%。肿瘤HER2扩增或蛋白过表达的 NSCLC 患者与任何特定的临床病理特征（如年龄、性别、吸烟状况或诊断时的分期）无关。

2.1. Trastuzumab Emtansine

Trastuzumab emtansine (T-DM1) 是一种 DAR 为 3.5:1 的 ADC，由曲妥珠单抗（一种人源化抗 HER2 IgG1 单克隆抗体）和 emtansine（微管蛋白抑制剂药物美登素的衍生物）组成，两者通过不可还原的硫醚连接链接器。

虽然它主要在 HER2 扩增乳腺癌中进行研究，但也在晚期 NSCLC 患者中进行了研究，包括HER2突变和 HER2 过度表达的患者。在患有局部晚期、复发或转移性疾病的HER2突变 NSCLC 患者中，T-DM1 显示 ORR 为 38-44%，mPFS 为 2.8-5.0 个月，mOS 为 5.0-8.1 个月。在 HER2 过度表达的局部晚期、复发性或转移性 NSCLC 患者中，T-DM1 的 ORR 为 6.7-20.0%，mPFS 为 2.0-2.6 个月，mOS 为 10.9-12.2 个月。总之，这些结果表明 T-DM1 在HER2改变的 NSCLC 中的作用有限。

4.2 Trastuzumab Deruxtecan

TDXd 是一种 DAR 为 8:1 的 ADC，由Trastuzumab和 deruxtecan (DXd) 组成，DXd 是一种具有有效拓扑异构酶 I 抑制活性的 exatecan。抗体和有效负载通过蛋白酶可切割的马来酰亚胺四肽接头连接，该接头在 ADC 内化过程中通过溶酶体酶活性进行切割。

TDXd 已获得美国食品和药物管理局 (FDA) 的加速批准，用于治疗难治性、不可切除的HER2突变 NSCLC，以及患有不可切除或转移性 HER2 阳性实体瘤且已接受过全身治疗且已接受过全身治疗的成年患者。

II 期 DESTINY-Lung01 研究调查了HER2突变或 HER2 过表达 NSCLC 患者的 TDXd。在肿瘤携带HER2突变的患者中，TDXd 的 ORR 为 55%，mPFS 为 8.2 个月，mOS 为 17.8 个月。重要的是，DESTINY-Lung01 研究纳入了一组 BM 的HER2突变 NSCLC 患者，这些患者的 ORR 为 54.5%，mPFS 为 7.1 个月，mOS 为 13.8 个月，结果与普通队列相当。

2.3.其他 HER2 靶向 ADC

针对 NSCLC 中 HER2 的新型 ADC 目前正在临床试验中进行研究。SHR-A1811 是一种新型 HER2 靶向 ADC，由曲妥珠单抗抗体通过可裂解的四肽接头与新型 DNA 拓扑异构酶 I 抑制剂有效负载 (SHR9265) 缀合组成。与 TDXd 相比，SHR-A1811 的 DAR 为 6:1，在体外和体内临床前模型中表现出优异的膜通透性、细胞毒性和抗肿瘤活性。一项在HER2突变的晚期难治性 NSCLC 患者中研究 SHR-A1811 的 I/II 期试验结果显示 ORR 为 38.1%，mPFS 为 9.5 个月。在该研究纳入的患者中，63 名患者中有 17 名 (27.0%) 在入组时存在稳定 BM ，但迄今为止尚未发表这些患者生存结果的亚组分析。

3. HER3 抗体-药物偶联物

HER3 由ERBB3基因编码，是一种受体酪氨酸假激酶，没有内在激酶活性，但与配体结合并与其他受体酪氨酸激酶（例如配体结合受损的 HER2）形成二聚化。HER3 的过度表达已在许多实体瘤的治疗前和治疗后发现，包括 NSCLC。HER3表达可以通过免疫组织化学在大多数NSCLC 标本中进行鉴定，并且与匹配和不匹配的原发肿瘤相比，HER3 一直被发现在 BM 中过度表达。

3.1. Patritumab Deruxtecan

Patritumab deruxtecan (HER3-DXd) 是一种 ADC，由 patritumab（一种人源化抗 HER3 IgG1 单克隆抗体）和 deruxtecan 组成。这两个组件通过基于四肽的接头共价连接，HER3-DXd 的 DAR 为 8:1。

HER3 - DXd 已在包括乳腺癌和NSCLC患者的临床试验中进行了研究。在 NSCLC 中，II 期 HETHENA-Lung01 研究纳入了对 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 和铂类化疗耐药的 EGFR 突变患者。该试验显示 ORR 为 29.8%，mPFS 为 5.5 个月，mOS 为 11.9 个月。在试验纳入的患者中，225 名患者中有 115 名 (51.1%) 的稳定 BM 且无症状，ORR 为 28.7%，mDOR 为 5.5 个月，mPFS 为 4.3 个月，mOS该亚组的生存时间为 11.6 个月，与一般队列相当。值得注意的是，其中 30 名患者在诊断为 NSCLC 时患有 BM，但未接受颅内放疗预处理。该亚组的 ORR 为 33.3%，mDOR 为 8.4 个月。III期临床试验HERTHENA-Lung02目前正在进行中，评估对第三代EGFR-TKI耐药的晚期NSCLC患者，并允许BM稳定的患者参与该研究。

3.2.其他 HER3 靶向抗体-药物偶联物

BL-B01D1 是一款首创的 EGFR-HER3 双特异性 ADC，DAR 为 8:1。BL-B01D1 由双特异性人源化 IgG1 抗 EGFR 抗体通过甘氨酸-丝氨酸接头（基于四肽的可切割连接）与两个抗 HER3 人源化单链片段突变融合，以及 Ed-04（一种基于喜树碱的拓扑异构酶 I 抑制剂）组成。值得注意的是，BL-B01D1 的抗体成分可以靶向突变型和野生型 EGFR。

一项 I 期研究在多种其他实体瘤中评估了 BL-B01D1 在有或没有EGFR突变的局部晚期和转移性 NSCLC 患者中的作用。该研究纳入了 102 名 NSCLC 患者，其中 27 名（26.5%）存在稳定 BM 。在 NSCLC 队列中， EGFR突变患者的 ORR 为 52.5%，野生型EGFR患者的 ORR 为 30.6%。EGFR突变患者的 mPFS 为 5.6 个月， EGFR野生型患者的 mPFS 为 5.4 个月。在入组时患有 BM 的患者队列中，肿瘤携带EGFR突变的患者的 ORR 为 41.2%，而肿瘤携带野生型 EGFR 的患者的 ORR 为 20.0%。目前正在进行一项 II 期试验，以进一步表征转移性 NSCLC 中的 BL-B01D1。

4. TROP2 抗体-药物偶联物

TROP2 由在许多正常组织中表达的TACSTD2 基因编码。TROP2 过度表达与多种癌症有关，包括乳腺癌、胶质母细胞瘤和 NSCLC 。

在 NSCLC 中，多项研究描述了 NSCLC 患者中 TROP2 过度表达，通过 IHC 检测，42 % 至 100% 的受试患者显示瘤内 TROP2 表达。多项研究同样表明 TROP2过表达与晚期肿瘤分期和较短的 OS 相关，特别是在肺腺癌中。TROP2 过度表达还与先前接受 ICI 治疗的 NSCLC 患者的治疗耐药性和不良预后有关。

在 NSCLC 脑转移患者中，一项研究观察到 RNA 水平上的 TROP2 高水平表达，这种表达普遍存在于 NSCLC 患者切除的 BM 中，但没有匹配或不匹配的原发肿瘤被描述为对照。需要更多的研究来更好地了解 TROP2 过表达状态是否在脑转移的 NSCLC 中丰富。

4.1. Sacituzumab Govitecan

Sacituzumab govitecan (SG) 是一种 DAR 为 7.6:1 的 ADC，由人源化抗 TROP2 IgG1 kappa 抗体和拓扑异构酶 I 抑制剂 SN-38（伊立替康的活性代谢物）组成，两者通过 pH 介导的可水解连接体连接。与单药化疗相比，SG 对于转移性三阴性乳腺癌患者具有更长的 PFS 和 OS。在 NSCLC 中，III 期 EVOKE-01 试验在接受铂类化疗和/或免疫治疗进展后的晚期 NSCLC 患者中比较了 SG 与多西他赛。在该研究中，SG 组 299 名患者中有 35 名（11.7%）患有稳定和/或既往接受过治疗的 BM 患者，而多西他赛组 304 名患者中有 39 名。SG 组的 mOS 和 mPFS 并未显着高于多西他赛组，分别为 11.1 个月和 4.1 个月，而 9.8 个月和 3.9 个月。尽管研究中纳入了大量 NSCLC BM 患者，但作者没有描述该亚组的生存结果。

虽然没有研究直接评估 NSCLC BM 患者的 SG，但一项 0 期临床试验(是指早于I期研究进行的临床试验，容许新药研究者使用微剂量在少量人群进行药物试验，以收集必要的有关药物安全及药代动力学试验数据)评估了 25 名患有难治性疾病的复发性胶质母细胞瘤和三阴性乳腺癌 BM 患者的 SG。这项早期研究观察到，乳腺癌 BM 的颅内 ORR 为 50%，胶质母细胞瘤为 28%；乳腺癌 BM 的 mPFS 为 8 个月，胶质母细胞瘤为 2 个月；乳腺癌 BM 的 mOS 为 35.2 个月，胶质母细胞瘤的 mOS 为 9.5 个月。

在 EVOKE-01 试验中，与一般人群中的多西紫杉醇相比，SG 在 NSCLC 中的生存结果为阴性，并且缺乏对试验中纳入的 BM 患者的亚组分析描述，因此 SG 不太可能代表一种可行的治疗选择。

4.2 Datopotamab deruxtecan

Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) 是一种 DAR 为 4:1 的 ADC，由人源化抗 TROP2 IgG1 单克隆抗体 datopotamab 和 deruxtecan 组成，通过可裂解的四肽接头连接。I 期 TROPION-PanTumor01 试验在晚期难治性 NSCLC 患者中评估了 Dato-DXd。该研究表明，mPFS 为 6.9 个月，mOS 为 11.4 个月，ORR 为 26%。在该研究纳入的患者中，180 名患者中有 68 名 (37.8%) 存在稳定 BM 且既往接受过治疗。然而，作者没有描述 BM 亚组的生存结果。

此外，III 期 TROPION-Lung01 研究在晚期 NSCLC 患者中比较了 Dato-DXd 与多西他赛。当比较 Dato-DXd 与多西紫杉醇时，该研究显示，ORR 分别为 26.4% 和 12.8%，mPFS 分别为 4.4 个月和 3.7 个月，mOS 分别为 12.9 个月和 11.8 个月。此外，纳入的患者中有很大一部分曾接受过治疗或处于稳定期的 BM，其中 Dato-DXd 组 299 名患者中有 79 名 (26.4%)，多西紫杉醇组 305 名患者中有 91 名 (29.8%)。当比较 Dato-DXd 与多西紫杉醇的 PFS 时，患有 BM 患者的风险比 (HR) 为 0.64 (95% CI: 0.38–1.05)，而无 BM 患者的 HR 为 0.76 (95% CI: 0.60–0.94)，两者都支持 Dato-DXd 的药效。然而，当比较 Dato-DXd 与多西紫杉醇的 OS 时，有 BM 患者的 HR 为 1.09 (95% CI: 0.68–1.75)，无 BM 患者的 HR 为 0.89 (95% CI: 0.74–1.12)。目前，Dato-DXd 单独使用以及与其他疗法联合使用目前正在多个其他临床试验中进行进一步研究。

4.3 Sacituzumab tirumotecan

Sacituzumab tirumotecan (SKB264) 是一种 DAR 为 7.4:1 的 ADC，由先前描述的 sacituzumab 抗体和有效负载 tirumotecan（一种贝洛替康衍生物拓扑异构酶 I 抑制剂）组成，它们通过可裂解的磺酰嘧啶-CL2A-碳酸酯接头结合。在体内临床前研究中，与 SG 相比，SKB264 表现出显着更长的半衰期和更高的肿瘤内有效负载浓度。

在晚期难治性 NSCLC 患者中，SKB264 在野生型EGFR NSCLC 组中的 ORR 为 26.0%，mPFS 为 5.3 个月；在 EGFR突变TKI耐药的NSCLC组组中，ORR 为 60.0%，mPFS 为 11.1 个月。在OptiTROP-Lung01研究中，SKB264联合抗PD-L1药物KL-A167作为一线疗法治疗晚期NSCLC。该试验显示 ORR 为 77.6%，6 个月 mPFS 率为 84.6%。根据试验方案，临床上不活动或既往接受过治疗的 BM 无症状患者有资格参加该研究，但这些患者的亚组分析尚未发表。

5. MET 抗体-药物偶联物

MET 是一种广为人知的原癌基因受体酪氨酸激酶。MET 在肿瘤增殖、血管生成、侵袭和细胞存活中发挥重要作用。在乳腺癌中，MET 通过肿瘤微环境参与骨髓生物学。在 NSCLC 中，MET 失调的多种机制已被描述，包括 ex14mut、扩增和过表达。在 NSCLC 中，MET 蛋白过表达估计为 13.7%–25.0%。在 NSCLC BM 中，已在 44.4% 的切除标本中发现 MET 蛋白过度表达的频率。

Telisotuzumab vedotin(Teliso-V) 是一种 DAR 为 3:1 的 ADC，由 ABT-700（一种人源化单克隆抗 MET 抗体）组成，通过可裂解的缬氨酸-瓜氨酸接头与单甲基auristatin E（一种细胞毒性微管抑制剂）缀合通过细胞内蛋白水解作用。Teliso-V 以其针对 MET 过表达肿瘤细胞（无论有或没有MET扩增）的体外抗肿瘤活性显著。

II 期 LUMINOSITY 试验评估了 Teliso-V 在 MET 过度表达的晚期 NSCLC 患者中的作用。在该研究纳入的 NSCLC 患者中，161 名患者中有 33 名 (20.5%) 既往接受过治疗且为稳定脑转移。该试验显示，整体 NSCLC 患者的 ORR 为 28.6%，mPFS 为 5.7 个月，mOS 为 14.5 个月。然而，没有针对 NSCLC BM 患者进行亚组分析。

II 期 LUNG-MAP S1400K 试验旨在评估 Teliso-V 对 MET 过表达的晚期鳞状细胞肺癌患者的疗效。在试验纳入的患者中，23 名患者中有 2 名 (8.7%) 为稳定 BM。该临床试验被终止，因为 9.0% 的 ORR、2.4 个月的 mPFS 和 5.6 个月的 mOS 。

TeliMET NSCLC-1 III 期试验目前正在进行中，该试验将在 MET 过度表达的晚期非鳞状 NSCLC 患者中比较 Teliso-V 单药疗法与多西他赛的疗效。与 LUMINOSITY 和 LUNG-MAP S1440K 试验类似，TeliMET NSCLC-1 试验将包括 BM 稳定的 NSCLC 患者。

8. 结论和未来方向

近年来，ADC 已成为 NSCLC 治疗方案的重要组成部分，尤其是接受 TDXd 治疗的 HER2 突变肿瘤患者。与此同时，其他正在开发的 ADC，由各种新型分子靶点、连接体和有效负载组成，经过进一步研究，可能很快就会成为标准治疗的一部分。CNS 转移是限制转移性 NSCLC 患者生存结果改善的重要瓶颈，这为开发针对 CNS 疾病患者的药物创造了动力。第三代 EGFR 抑制剂代表了一类针对 CNS 活性而开发的治疗药物，在 BM 和 LM 中均表现出令人印象深刻的活性。然而，EGFR 突变仅存在于约 30% 的 NSCLC 患者中，使得大多数 NSCLC BM 患者无法接受专门针对其疾病部位设计的治疗方法。

由于传统化疗在这种情况下缺乏活性，中枢神经系统转移是独特的。其原因被认为是多方面的，血脑屏障在限制药物渗透和快速清除通过外排转运蛋白进入中枢神经系统的药物方面发挥着重要作用。尽管TKI 等小分子可能比抗体等大分子更容易穿透中枢神经系统病变，但 ADC 已在概念验证研究中引发了强效的活性，例如 TUXEDO-1 和 DESTINY-Breast12 试验乳腺癌 BM 中的 TDXd。

有几种推测性假设可以解释为什么 TDXd 在这些研究中似乎在颅内和颅外病变中表现出相似的结果。由于 TDXd 的循环半衰期较长，DXd 可能会慢慢从抗体上裂解，建立一个缓慢释放的药物库，能够穿过 BBB 并穿透 CNS 病变。HER2 二聚体伴侣（例如 HER3）或大脑微环境中配体（例如神经调节蛋白）的增加也可能导致 HER2 内化增加，有利于中枢神经系统中的 TDXd 活性，尽管它的浓度可能较低。正在进行的 ELPIS 研究评估了晚期 NSCLC 和乳腺癌中未经治疗和无症状的 BM，将进一步描述 TDXd 对实体瘤 BM 的活性。由于缺乏 CNS 特异性研究，任何 ADC 在 NSCLC 患者 CNS 中的活性都将继续面临挑战。

总之，ADC 代表了用于治疗 NSCLC 的治疗工具包中不断扩展的组成部分。随着进一步的发展，这些药物有望得到优化，以造福中枢神经系统转移患者。

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参考：https://www.mdpi.com/1718-7729/31/10/471

http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzkwNjUyNzI1OQ==&mid=2247515498&idx=1&sn=a342ea299c620d10c6a3db4ddd76180b

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