皮下给药(SC,Subcutaneous Injection)是生物药物递送的发展趋势。本文概述了皮下生物药物制剂的进展和递送的关键因素解析。
皮下给药进展
生物制剂是一类快速增长的创新疗法，用于治疗许多严重疾病。生物药物通常是结构复杂的治疗性蛋白质，通常在活细胞中产生，并且对制造过程高度敏感。它们与小分子药物有根本的不同，小分子药物可以片剂形式地口服给药。小分子药物的分子量通常小于 1 kDa（20-100 个原子），而生物制剂的分子量可能超过 1000 kDa（例如 IgM 抗体）。生物制剂通常以液体制剂形式提供，用于静脉 (IV) 注射或皮下 (SC) 注射。与稳定的小分子药物不同，生物药物通常不适合口服给药，因为它们在吸收到血流中之前会被消化和失活。
生物药物类别包括重组蛋白、酶、细胞因子和单克隆抗体（mAb）。抗体和抗体衍生物有多种形式，包括普通抗体、片段抗体、ADC、双特异性抗体和其他形式。2022年生物药上市数量首次与小分子药物持平。
然而，与小分子药物不同，口服有效剂量的单克隆抗体可能极具挑战性，因为它们的物理不稳定性、胃肠膜渗透性低以及容易受到酶活性的影响。大多数生物制品传统上都是以低浓度配制（<30 mg/ml)。通过减少稳定性来降低开发过程中的制造成本，并减少临床剂量期间的浪费。总而言之，与高浓度制剂相比，低浓度生物药物制剂的开发更容易、成本更低，并且由于其浓度较低而更稳定。虽然静脉注射适合许多生物制剂，但皮下给药则更具优势。皮下注射通常更适合癌症和代谢性疾病和自身免疫性疾病等慢性疾病，因为它无需前往静脉输液中心进行昂贵的就诊，是一种方便、有效、且耐受性良好的生物制剂给药方法。
抗体药物 IV 和 SC 制剂比较
与静脉给药相比，皮下给药有几个优点（ 表格1）。SC 生物制剂给药的一些显著好处包括医疗保健提供者和患者的偏好、护理地点的选择（诊所内与自我给药）、注射时间的改进（输液时间从几小时减少到几分钟），以及在某些方面案例中，安全性得到改善，包括输液相关反应的风险降低。
表 1. 抗体药物 IV 和 SC 制剂比较
此外，目前还一种错误的观念：认为皮下注射生物药物开发需要高浓度液体制剂，即在没有渗透促进剂的情况下只能皮下注射 2-3 mL。传统给药装置的低容量（自动注射器为 1–2.25 mL，预充式注射器 [PFS] 与透明质酸酶等渗透促进剂共同制剂 ≤15 mL）和皮下注射生物制剂的生物利用度较低导致了这种普遍的误解。
对体积严格限制的高浓度制剂成本高昂且耗时，因为它需要仔细的配制和测试以确保药物在高浓度下稳定有效(在高浓度下蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）大幅增加)。此外，高浓度生物制剂会带来更高的制造成本和更大的项目风险。两种制剂的并行开发或制剂过程中的失误可能会导致临床进展延迟，从而导致上市时间延迟。
然而，较新的药物输送设备进步，例如体内输送系统 (OBDS) 具有更高的容量限制（单个设备为 3.5–25 mL）。这些设备为 SC 生物制剂的开发提供了新的机会，因为它们允许使用低至中等浓度、较高容量的制剂。
接下来详细讨论皮下注射生物制剂的关键考虑因素，包括体积、浓度、粘度、渗透压和张力、pH 值和生物利用度。
皮下制剂关键变量
药物制剂中的六个关键变量：体积、浓度、粘度、渗透压和张力、pH 值和生物利用度。这些变量是相互关联的：其中一个变量的变化会影响其他变量。例如，较高的浓度会导致较高的粘度，这会使药物制剂更加不稳定且难以递送。当考虑到蛋白质疗法通常观察到的较低皮下注射生物利用度时，这一挑战变得更加明显。较高的剂量已被用来补偿生物利用度的降低，但这种策略因自动注射器和 PFS 等传统输送设备的容量有限而受到限制。具有更大容量的最新皮下递送方法（例如 OBDS）可以允许延长给药间隔，因为每次注射可以施用更多的药物产品而无需增加浓度。
１. 体积
SC 制剂必须提供达到与 IV 制剂相同功效的蛋白质剂量，并且与 IV 给药相比，SC 给药的生物利用度可能会降低。因此，SC 药品必须以比相应的 IV 制剂更高的体积或浓度、多次注射或更频繁地递送。值得注意的是，虽然生物利用度 < 100% 表明药物没有完全吸收到体循环中，但这并不一定表明药物没有达到其预期目标。尽管在引入透明质酸酶之前有几个商业例子，但仍然存在一个常见的误解，即如果不包含渗透增强剂就不可能进行大容量 SC 递送。大容量 SC 制剂的详细信息，包括含有或不含透明质酸酶等渗透促进剂的制剂，请参阅 表2。无需渗透增强剂（例如 evolocumab）的蛋白质治疗药物的成功 SC 递送，证明了，在不使用渗透增强剂的情况下，大容量 SC 递送长期以来是可以实现的。最近，两种生物药物，pegcetacoplan 和 ravulizumab，被批准通过 OBDS 输送（ 表2）。值得注意的是，这些药物不与透明质酸酶共同制剂。
表 2. 用于皮下注射递送的大容量单抗制剂汇总。
与 IV 输注不同，自动注射器等传统设备的 SC 注射量通常限制在 2.25 mL，以减少由于组织背压引起的疼痛和药物泄漏。由于体积限制，传统 SC 装置的使用需要高度浓缩的制剂或通过多次注射或以较短的给药间隔施用。用于大容量 SC 输送的设备模式如( 图1)。OBDS 充当 SC 注射器驱动泵和自动注射器之间的混合体，因为它们具有前者的容量和后者的易用性。因此，OBDS 是注射较高剂量制剂的可行选择，并且避免了高浓度制剂的必要性或由于体积限制而缩短的给药间隔。
图 1. 不同设备通过皮下注射递送系统的药物用量。
２. 浓度
SC 制剂的体积限制给生物药物的 SC 给药带来了挑战，有时需要每位患者 500-600 mg 或高达 10 mg/kg 的剂量。 IV 输注的总输送量通常为 100–250 mL，浓度为 <30 mg/ml。 IV 溶液和用于 IV 给药的重构冻干（冻干）溶液的 mAb 浓度通常为约 10 mg/mL，而 SC 溶液和用于 SC 给药的冻干制剂的 mAb 浓度通常为 <100 mg/ml。增加 SC 制剂的浓度似乎可以解决这一困难，但这种方法存在几个重大挑战：溶解度、稳定性、粘度和可制造性。药物不稳定性可能会在药物的验证、制造和交付过程中带来挑战。增加浓度还会增加聚集、变性和蛋白水解的风险。随着蛋白质浓度的增加，分子之间相互接触并形成聚集体的机会更大；蛋白质可能会展开并失去其天然结构，导致蛋白质变性，这些蛋白质通常无活性并且可能有害。
冻干可以降低聚集风险，从而提高高浓度制剂的稳定性，但可能需要适合目的的冻干制剂和工艺开发以及较长的重构时间，并可能在剂量制备和给药过程中引入更多的人为错误。目前批准的赋形剂只能在一定限度内增强生物药物的性能，并且没有可以与所有单克隆抗体一起使用的赋形剂。进一步优化可能需要开发新型赋形剂或修改现有赋形剂。然而，新型赋形剂的使用给药物开发带来了巨大的风险，因为有两个新实体需要监管部门的批准。为了实现 SC 递送的高剂量，一种低风险且节省时间的方法是在已知限度内使用传统赋形剂，同时利用具有高容量的递送方法，例如 OBDS。
３. 粘度
SC 注射的溶液粘度，特别是在使用 PFS 时，应小于 10 厘泊 (cP)，以最大限度地减少注射力（也称为滑动力）。这对于高浓度解决方案来说可能是一个挑战。作为参考，在室温下，水、牛奶和玉米油的粘度分别为 1、2 和 30 cP。据报道，由于 Fab-Fab 相互作用介导的可逆抗体自缔合，增加 mAb 浓度可以呈指数增加溶液粘度。如果制剂是冻干的，则粘度会影响稳定性、加工和重构时间。高粘度还会对超滤渗滤装置的运行速度和/或系统压力以及制造过程中灌装操作的准确性和填充率产生不利影响。喷雾干燥和喷雾冷冻干燥 mAb 制剂，然后在苯甲酸苄酯或乳酸乙酯等悬浮液中重新配制以形成超高浓度制剂，似乎会增加粘度超出 SC 注射的耐受范围，并可能增加低分子量杂质浓度。
高粘度也会影响给药的难易程度。对于某些人群，例如老年患者或类风湿性关节炎患者，注射高粘性溶液所需的力可能太高。通过 OBDS 进行免提给药是解决此问题的一种可能方法，因为它只需最少的准备工作，只需单击按钮即可给药。
较高的溶液粘度还会导致注射部位的渗漏增加，并且由于需要使用较大直径的针头而增加患者的疼痛。粘性药物需要较小规格的针头（即较大直径的针头），并且压下注射器柱塞所需的压力随着针头长度和注射器尺寸的增加而增加。47
还有几种赋形剂可以添加到高浓度 mAb 制剂中以降低其粘度，包括精氨酸、肉碱盐酸盐、甘氨酸、赖氨酸、鸟氨酸盐酸盐、脯氨酸和氯化钠。通过电喷雾或微玻璃化或冻干含有海藻糖作为拥挤剂的 mAb 制剂，形成纳米团簇或微粒，以限制粘度对颗粒间相互作用的影响，并在接近制剂等电点的缓冲液中以较低体积进行重构与预冻干。此外，还有一些旨在促进高粘度溶液注射的设备策略，例如锥形针头、具有极薄壁的针头等。
４. 渗透压和张力
渗透压和张力是不同但相关的测量值：渗透压定义为每千克溶液溶解的物质的毫摩尔数，而张力是被半透细胞膜分开时两种溶液之间的有效渗透压梯度。当溶液等渗时，它具有与对比溶液（例如细胞溶质）相同的有效溶质和水浓度，并且处于动态平衡，不会导致净渗透流流出或流入细胞，因此细胞不会收缩或膨胀。高渗溶液具有更高的溶质和更低的水浓度，导致渗透流流出细胞，导致细胞收缩，而低渗溶液比对比溶液具有更低的溶质和更高的水浓度，导致渗透流进入细胞，导致细胞肿胀。
理想情况下，制剂应该是等渗的，渗透压约为 300 mOsm/kg（大约是生理盐水或血液的渗透压），但在尝试减少或维持总注射量的同时增加制剂的浓度可能需要高渗性。张力过高会引起刺激、不适以及热感和疼痛感；建议将上限设置为 600 mOsm/kg，以尽量减少这些副作用。高渗溶液可能还需要较慢的皮下注射速度以保证耐受性。还可以通过包含赋形剂例如氯化钠或精氨酸来调节张力，并且可以通过赋形剂例如麦芽糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖或海藻糖来调节渗透压。
５.酸碱度
上市的 mAb 制剂的 pH 范围为 4.8 至 8.0，对蛋白质溶解度以及物理和化学制剂稳定性起着重要作用。分子的总电荷由抗体的等电点（pI；范围 6-8）与溶液 pH 值之间的关系决定。当制剂 pH 值接近 pI 时， mAb 具有较低的、近似中性的电荷；这与吸引力疏水或范德华相互作用和聚集的增加有关，特别是在高浓度制剂中。当制剂具有中性或碱性 pH 值时，脱酰胺和异构化最有可能发生，但也可能在较低 pH 水平下发生，并且这些反应的速率受到空间效应的影响。脱酰胺对 mAb 功能的影响因地点而异；如果发生在 Fc 中，其影响最小，但如果发生在 Fab 的互补决定区，则可能降低效力和结合亲和力。相反，当溶液 pH 值远离 pI 时，mAb 会经历排斥相互作用。较低的 pH 范围可以改善二硫键改组并降低脱酰胺率。工程蛋白质疗法和具有弱二硫键且容易发生二硫键改组的蛋白质可能会导致效力下降和免疫原性增加。然而，较高的溶液 pH 值与静电相互作用减少、mAb 可逆自缔合增加以及溶液粘度增加有关，这可能是由于静电排斥相互作用减少所致。
生物制剂具有自身缓冲制剂的能力，并且在较高浓度下可能就足够了，无需添加赋形剂。然而，当蛋白质的缓冲能力不足时，在制剂中添加盐等赋形剂可以减少电荷介导的相互作用并提高制剂稳定性。用于改变 pH 值的缓冲剂或试剂包括乙酸盐、己二酸、天冬氨酸、柠檬酸盐、谷氨酸、组氨酸、乳酸、2-N-吗啉基乙磺酸、磷酸盐、琥珀酸盐和氨丁三醇。缓冲剂的浓度通常限于 <50 mM，因为缓冲剂浓度、强度和类型与局部疼痛相关。例如，与生理盐水或磷酸盐相比，柠檬酸盐似乎会增加疼痛。柠檬酸盐是一种强缓冲剂，其 pI 介于酸性 pH 和组织 pH 之间，并且由于药物必须穿过缓冲剂 pI 才能达到组织 pH 值，因此具有很强的缓冲作用，或者高缓冲液浓度会增加患者的不适。
许多形式的化学降解（例如脱酰胺作用）都依赖于 pH 值。然而，高容量、低浓度制剂不会像高浓度制剂那样受到粘度或聚集困难的影响。因此，它们可以更容易地优化至最佳 pH 范围，以最大限度地提高稳定性并最大限度地减少疼痛和刺激。
６.生物利用度
静脉注射生物制剂的生物利用度很少与皮下注射相同。静脉注射将生物治疗药物直接进入体循环，因此根据定义可实现 100% 的生物利用度，而皮下注射则将生物制剂输送至皮下组织的细胞外空间，必须被吸收到淋巴系统和组织中并进入循环系统系统。因此，SC 给药后的生物利用度可能与静脉注射给药的生物利用度相似，但通常低于 100%。
SC 给药的生物制剂的生物利用度尚无法精确预测，但可能会受到制剂的体积、pH 值和粘度的影响。其他药物相关因素，包括系统前分解代谢活动、吸收不良或缓慢、SC 组织与药物之间的相互作用、表面疏水性和较高的分子量，也可能降低生物利用度。此外，各个肽和蛋白质之间的吸收模式不同，这可能会影响制剂的功效、安全性和免疫原性。个体患者因素，如体重、免疫原性、注射部位和淋巴流速可能进一步影响生物利用度。
当给予较高剂量时，生物制剂通常会更快地被清除，这可能是由于聚集或抗药物抗体所致，这可能会对药物的商业化产生负面影响。对于设计用于家庭自我给药的设备，生物利用度降低需要更高的剂量和/或更频繁的注射，因此增加了成本。如果生物利用度极低，患者体内或患者之间差异太大，或者低到需要过高的产品体积并且无法改进或稳定，则产品的开发可能会提前终止。由于多种原因，SC 给药的生物制剂在人体中的生物利用度也难以预测，包括与其他物种的临床前生物利用度数据缺乏相关性以及缺乏经过验证的临床前模型。然而，一些生物利用度模型正在变得可用，如果生物利用度对于特定程序至关重要，则可以使用模型来选择理想的候选者。合理的 SC 生物利用度预测加上 OBDS 等大容量 SC 设备的容量可能有助于改善 SC 生物药物的开发和交付。
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参考:
https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/19420862.2023.2285277#d1e225
