先天免疫系统是一道天然防线，利用模式识别受体 (PRR)识别病原体入侵，其中包括细胞质 DNA 传感器和 cGAS，其作用主要取决于cGAS-STING信号通路。cGAS-STING 信号的过度激活会导致过度炎症反应，因此，cGAS 是治疗炎症性疾病的一个非常有前景的靶点。
cGAS 与许多自免疾病，如系统性红斑狼疮 （SLE）、皮肤红斑狼疮 （CLE）、系统性硬化症 （SSc） 和皮肌炎 （DM） 等特发性复杂疾病相关。此外，cGAS 也与多种神经免疫和神经退行性疾病有关。
Insiget 数据库中可以查到 22 款新药，今年有两款进入临床I 期(IMSB301和VENT03)，主要适应症为自免疾病（炎症和狼疮等），但相关文献或专利暂无披露。
这里总结cGAS 抑制剂的两类代表性的最新专利。
1. 新型 cGAS 抑制剂用于治疗免疫相关疾病（WO 2024/137752 A1，美国礼来）
专利中披露了187 个化合物，其核心骨架结构与G150 类似(IC50为10.2 nM，Nat Commun, 2019, 10.1038/s41467-019-08620-4)，但活性有所增加。
G150
关键结构:
生物检测与结果:
仅进行cGAS体外抑制测定。测试了本申请中描述的化合物抑制cGAS的能力。cGAS 酶活 IC 50值(μM)如下表所示。使用 THP1 细胞系来确定测试化合物细胞中 cGAS 活性的抑制作用，约~0.3-10uM。
2. 环 GMP-AMP 合酶 (cGAS) 抑制剂作为自身免疫性疾病和炎症性疾病的潜在治疗方法（WO 2024/099907 A1，勃林格殷格翰)
本专利申请中的式1的化合物是cGAS的抑制剂。它们结合了出色的体外抑制效力、出色的细胞抑制效力和 cGAS 抑制的高选择性。它们的高细胞抑制效力及其有利的药理学特征可以提高它们穿过细胞膜屏障并到达细胞内目标位置的能力。抑制cGAS活性的选择性也将实现最小化的毒副作用。
关键结构:
化合物为cGAMP类似物，41个化合物实例的结构和合成步骤，包括以下代表性实例。
生物检测与结果:
发明人使用以下测定来测试式1化合物的活性。进行了 cGAS 酶测定（hcGAS IC 50 ）和 cGAS 细胞活性测定和 cGAMP 刺激后抑制的细胞测定等，总体来说 cGAMP 类似物的活性较优，但选择性仍待确定。下表列出了对上述代表性实施例进行测试所得到的数据。
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