转基因小鼠模型生成全人源抗体具有以下优点：1）不需要抗体人源化；2) 多抗体组合多样化; 3) 抗体在体内经历亲和力成熟等。具体来说：从转基因小鼠中获得完全人源抗体的主要优点是功效优于生产抗正常人蛋白单克隆抗体的其他技术，因为转基因小鼠识别抗原和产生抗体的系统保持完整，并且很容易将人源蛋白识别为异物。此外，由于抗体是在体内产生的，因此它们经历正常的组装和成熟过程，从而确保所得产品具有高靶标结合亲和力。
1985年，科学家首次提出将人类抗体基因导入小鼠生殖细胞，通过建立转基因小鼠来生产人类抗体。这一想法的提出带来了一种生产和开发人类抗体的新方法。1989年，科学家首次构建了人抗体重链基因载体，包括重链可变区（包括VDJ）和人IgM抗体，以及μ链恒定区。将约25kb的大质粒DNA载体显微注射到小鼠受精卵中，成功产生了表达人抗体μ链的约4%的小鼠B细胞，以及可产生人IgM抗体的人μ链转基因小鼠。1993年，科学家敲除小鼠体内的人重链连接簇（JH）和轻链连接簇（JK）基因，然后与表达人IgG和IGL抗体的转基因小鼠交配，成功获得了人源抗体转基因小鼠模型，可产生不同的抗体组合。
全人源抗体小鼠模型发展历程：
1994年，第一个人源抗体小鼠平台——HuMabMouse研发成功。该小鼠模型是通过敲除小鼠重链和轻链（IgH和IgG）基因，并引入人抗体基因来表达重链和轻链而构建的。整个人类IgH基因组约为 1.29 Mb，人类IgK基因组约为 1.39 Mb，而原始人类抗体重链基因组仅约80 kb。抗体多样性组合由其生殖细胞中的V(D)J基因重组决定。因此，如何提高进口人抗体的基因组容量，提高人抗体基因组合的多样性，是该技术平台成功开发需要解决的关键技术问题。
1993年，科学家开始利用酵母人工染色体（YAC）载体，通过酵母同源重组构建人抗体重链（~220 kb）和轻链（~300 kb）载体，并借助酵母胚胎干（ES ）细胞融合方法，成功导入小鼠ES细胞。
1997年，将带有人抗体重链大片段（~1Mb）和轻链（~700kb）的YAC导入小鼠ES细胞，并与小鼠抗体基因（可变区和恒定区）敲除小鼠交配。科学家成功构建了表达人类抗体基因的XenoMouse小鼠模型。该模型包含66个VDJ基因和32个VJ基因。XenoMouse和HuMabMouse小鼠模型完全排除了小鼠抗体基因对人类抗体基因可能的干扰，也增加了人类抗体基因组合的多样性。然而，这两个小鼠抗体基因已被完全敲除——即小鼠同时缺乏抗体可变区和恒定区基因——这降低了人源抗体生产的有效性，也影响了小鼠抗体的类别转换效果和体细胞突变频率。
2014年，科学家利用细菌人工染色体（BAC）和Cre/loxP重组技术，成功构建了KyMouse小鼠模型。为了实现这一目标，他们将人抗体重链（VDJ）可变区和轻链（Vk-Jk）可变区分别插入小鼠重链恒定区（Cμ）和轻链恒定区（Ck）的上游区域。在不影响小鼠反恒定区的基础上成功构建了KyMouse小鼠模型。经过抗原刺激后，KyMouse可以实现高频体细胞突变，产生高亲和力的人源抗体。
此外，科学家还成功构建了Veloclune小鼠模型。首先，构建一定数量的人抗体基因BAC大片段。然后将相应的BAC载体通过显微注射的方式导入小鼠ES细胞中，从而实现人抗体重链和轻链可变区基因与相应的小鼠抗体可变区基因的位点特异性替换，同时保留小鼠的恒定区抗体基因。
目前全人源抗体小鼠的主要平台：
结合转基因小鼠模型和SingleB抗体发现平台，通过直接筛选抗原特异性记忆B细胞和浆细胞，并获得抗体序列。从免疫到获得单克隆抗体，整个过程可在2-4个月内完成，直接获得高亲和力和完全人源化的抗体候选分子。
FDA 批准的人单克隆抗体（部分列出）：
自 2002 年用于治疗类风湿性关节炎的阿达木单抗（ adalimumab）获得FDA 批准以来，全人源单克隆抗体的比例一直在稳步增长。如 2015 年以来批准的单克隆抗体中，超过 50% 是全人源单克隆抗体。
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