近期，复旦张江生物医药公司披露了靶向DLL3 的 FZ-AD005 抗体偶联剂的临床前研发数据，文章发表于《Mol Cancer Ther》。
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小细胞肺癌（SCLC）是肺癌中恶性程度最高的类型，约占新诊断肺癌的15%~20%，5年生存率不足7%。SCLC 可分为为局限期（Limited-stage SCLC）及广泛期（Extensive-stage SCLC）。大约 70% 的 SCLC 患者在诊断时已处于广泛期，中位生存期仅为 10 个月。几十年来，SCLC 的标准一线化疗一直是依托泊苷（ etoposide ）联合铂类（platinum）药物。尽管缓解率很高，但大多数患者在 6 个月内复发。最近，PD1/PDL1 抗体与化疗的结合显著提高了SCLC患者的生存率，这使其成为推荐的一线疗法，但大多数患者也在10个月内出现复发。拓扑替康（topotecan）作为标准二线治疗临床获益甚微，缓解率约为 22%，总生存期约为 8 个月。Lurbinectedin 已被批准作为铂敏感复发 SCLC 患者的二线治疗，因为它的缓解率为 45%，中位缓解持续时间为 6.2 个月，总生存期约为 11.9 个月。lurbinectedin 对 SCLC 的生存期只能有一定的改善，并且仍然迫切需要新的治疗方法来改善 SCLC 患者的预后。![]()
Delta 样配体 3 (DLL3，Delta-like ligand 3) 是 Notch 受体家族的非典型配体，在正常组织中很少表达，但在 SCLC 等神经内分泌肿瘤中特异性表达。大约 70% 的 SCLC 患者在肿瘤组织中表现出高水平的 DLL3 表达。DLL3 已成为 SCLC 的治疗靶点。Rovalpituzumab tesirine (Rova-T) 是第一个针对 DLL3 的抗体-药物偶联物 (ADC)，它由人源化单克隆抗体 rovalpituzumab 组成，通过蛋白酶可裂解的接头与 DNA 烷化剂吡咯苯并二氮杂卓 (PBD，pyrrolobenzodiazepine) 连接。平均而言，每种抗体缀合有两个 PBD 分子。由于 Rova-T 具有严重的毒性，如胸腔积液、心包积液、光敏反应、血小板减少症、和延迟全身毒性，这些毒性可能归因于 PBD 的有效负载。Rova-T 在 NCT03033511和 NCT03061812 III 期临床研究中并未显示出生存获益，因此，Rova-T的开发被终止。尽管Rova-T表现出明显的毒性和低耐受性，但它显示了SCLC靶向治疗在实现疾病控制方面的潜力（Rova-T的疾病控制率：69.6%）。DLL3 仍然是检测和治疗 SCLC 的重要靶点，并且正在开发针对 DLL3 的其他策略 。在这项研究中，报告了 FZ-AD005 的开发，这是一种新型 DLL3 靶向 ADC，具有拓扑异构酶 I 抑制剂 DXd。与 Rova-T 相比，FZ-AD005 采用毒性相对较小的 DXd 分子，并实现了 8.0 的高药物抗体比 (DAR)，设计旨在促进更多毒素分子特异性递送至肿瘤细胞。具体来说，用DLL3（ACRO，DL3-H5255）皮下免疫雌性BALB/c小鼠，将小鼠脾细胞与SP2/0细胞融合。通过杂交瘤筛选获得了具有快速内化特性的小鼠抗人DLL3抗体1A5。将1A5的可变区与人IgG1的恒定区融合，形成嵌合抗体。该嵌合抗体的Fc区引入了Fc突变（L234F/L235E/P331S；Kabat）以沉默Fc效应子功能并形成FZ-A038 mAb。DNA拓扑异构酶I抑制剂DXd通过新型组织蛋白酶B-可裂解二肽缬氨酸-丙氨酸(Val-Ala)基接头与FZ-A038缀合形成 FZ-AD005。对于 ADC，FcγR 介导的效应器功能可能有助于正常细胞中靶标独立的摄取和毒性。值得注意的是，ADC 可以通过与靶标阴性细胞上的 FcγR 结合来诱导脱靶毒性。例如，T-DM1 治疗中发生了严重的血小板减少症，这是由抗体与 FcγRIIa 结合介导的。为了减轻这些潜在风险，FZ-AD005 中引入了 Fc 沉默技术，以消除 FcγR 结合。根据 PBMC 测定的测量，即使抗体浓度高达 10 µg/mL，FZ-AD005 和 FZ-A038 都不会引发 ADCC、CDC 或 ADCP 活性。![]()
临床前研究表明，FZ-AD005能够诱导有效的细胞毒作用和旁观者效应。![]()
FZ-AD005 具有有效的体外和体内抗肿瘤活性。![]()
FZ-AD005 表现出稳定且可接受的PK特性，在动物中具有良好的安全性。
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关于靶向DLL3今年有FDA批准的新上市双抗，Tarlatamab（CD3+DLL3，安进，小细胞肺癌）。
参考：重磅！Amgen首创双抗Tarlatamab (CD3+DLL3)获批上市
复旦张江生物医药的FZ-AD005抗体偶联剂已进入用于治疗晚期实体瘤的药物I期临床试验（NCT06424665，CTR20241732）。据报道，FZ-AD005抗体偶联剂其抗体序列引进自祥耀生物自主研发的抗DLL3单克隆抗体并与复旦张江具有自主知识产权的Linker-payload BB05 偶联制备而成。 其他类似的还有多款靶向DLL3的ADC，进入临床，如百利天恒(BL-M14D1)，再鼎医药(基于宜联生物TAMLIN ADC技术平台,ZL-1310)等。近期，再鼎医药公布ZL-1310在广泛期小细胞肺癌中展现出良好的客观缓解率和安全性，ORR 达74%。
新闻 | 靶向DLL3的ADC ZL-1310在广泛期小细胞肺癌中展现出良好的客观缓解率和安全性
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参考：https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-23-0701
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