1. 新型吲唑化合物作为 PKMYT1 激酶抑制剂用于治疗癌症

专利公开号

WO 2024/179948 A1（罗氏）

概括

细胞经历内在和外在的基因毒性应激，导致 DNA 损伤并损害基因组的完整性。为了对抗这些DNA损伤因素引起的潜在遗传改变，细胞需要建立各种机制来检测DNA损伤并修复DNA损伤，以维持基因组稳定性。这个复杂的过程被称为 DNA 损伤反应 (DDR)，由多个高度进化保守且协调的信号通路精确调控，可以纠正不同类型的 DNA 损伤。DDR 机制中涉及的一个重要组成部分是细胞周期检查点的激活：将细胞周期停滞在特定阶段，直到受损的 DNA 得到修复。有两种类型的检查点（G1/S 和 G2/M）参与 DDR 信号。

在许多癌细胞中存在基因组不稳定和复制应激。例如，G1/S 检查点（如 p53）在癌细胞中经常发生突变和破坏。因此，承受复制压力和功能失调的 G1/S 检查点的癌细胞的存活高度依赖于 DNA 损伤修复处理的 G2/M 检查点。因此，通过蛋白激酶、膜相关酪氨酸和苏氨酸激酶 (PKMYT1) 激酶活性抑制来破坏 G2/M 检查点已成为一种有前途的治疗方法，特别是对于基因靶向癌症治疗。

PKMYT1作用机制

代表性PKMYT1选择性抑制剂lunresertib (RP-6306)

本专利描述了一系列作为PKMYT1激酶抑制剂用于治疗癌症的新型吲唑化合物。此外，本申请公开了化合物、其制备、用途、药物组合物和治疗方法。

关键结构

 生物检测

进行了 ADP-Glo PKMYT1 激酶活性测定。测试了本申请中描述的化合物抑制 PKMYT1 激酶的能力。PKMYT1 IC 50值 (nM) 如下表所示。

2. 吡唑并吡啶和三唑并吡啶衍生物作为 DGAT2 抑制剂

专利公开号

WO 2024/097576 A1（默沙东）

概括

三酰甘油 (TG) 在生物体中具有多种功能，如能量储存、膜脂的合成、保护细胞免受过量脂肪酸 (FA) 的毒性作用。磷酸甘油途径和单酰甘油途径是TG生物合成的主要途径。然而，TG 合成的最后一步涉及脂肪酰辅酶 A 和二酰甘油 (DAG) 反应形成 TG。该反应由酰基辅酶 A：二酰基甘油酯酰基转移酶 (DGAT) 催化。已鉴定出两种 DGAT 酶：DGAT1 和 DGAT2。DGAT2 失活会损害细胞质脂滴的生长，而 DGAT1 失活则会产生相反的效果。

DGAT2 似乎是体内控制 TG 稳态的主要 DGAT 酶。用 DGAT2 基因特异性 ASO 敲除ob/ob小鼠中的 DGAT2 会导致极低密度脂蛋白 (VLDL) 呈剂量依赖性下降，并导致血浆 TG、总胆固醇和 ApoB 下降。敲除大鼠体内的 DGAT2，可以改善饮食引起的肝脏脂肪变性和胰岛素抵抗。

本申请描述了一系列作为DGAT2抑制剂用于治疗多种疾病的新型吡唑并吡啶和三唑并吡啶衍生物。此外，本申请公开了化合物、其制备、用途、药物组合物和治疗方法。

 关键结构

 生物检测

进行了 DGAT2 酶活性测定。测试了本申请中描述的化合物抑制DGAT2的能力。DGAT2 IC50值（nM）如下表所示。

3. 用于治疗冠状病毒感染的新型木瓜蛋白酶抑制剂

专利公开号

WO 2024/121779 A1 （辉瑞）

概括

木瓜蛋白酶样蛋白酶 (PLpro) 是一种具有木瓜蛋白酶样折叠的半胱氨酸蛋白酶。PLpro 在许多冠状病毒中都是保守的，包括 SARS-CoV、MERS-CoV 和 SARS-CoV-2。这些病毒可引起严重的急性呼吸道感染。

PLpro 负责处理病毒多蛋白中的切割位点以产生功能单元，这些功能单元依次组装以执行 RNA 合成和其他病毒功能。PLpro 还通过去泛素化和去SGylation 活性调节宿主先天免疫途径。因此，PLpro 的酶活性对于病毒复制和逃避宿主免疫反应至关重要。许多研究证明，如果可以选择性抑制 PLpro，就可以阻止病毒复制，以治疗病毒感染。

本申请描述了一系列新型木瓜蛋白酶样蛋白酶（PLpro）抑制剂，用于治疗病毒感染，特别是冠状病毒感染。此外，本申请公开了化合物、其制备、用途、药物组合物和治疗方法。

 关键结构

 生物检测

进行了 SARS-CoV-2 冠状病毒木瓜蛋白酶（PLpro）生化活性测定。测试了本申请中描述的化合物抑制PLpro的能力。PLpro IC 50值（μM）如下表所示。

4. 创新迷幻疗法：利用 5-MeO-DMT 和 DMT 进行心理健康治疗

专利公开号

GH Research(US 2024/0115549 A1 和 US 2024/0115550 A1)；Terran Biosciences Inc(US 2024/0116870 A1)；和 Rewire Therapeutics Limited (WO 2024/074850 A1)

概括

迷幻化合物一度被置于医学的边缘，但因其彻底改变心理健康治疗的潜力而日益受到人们的认可。其中最有前途的是 5-MeO-DMT（5-甲氧基-N , N-二甲基色胺）和 DMT（ N , N-二甲基色胺），这两种有效的血清素受体激动剂以其深远的精神作用而闻名。最近许多专利集中于利用这些化合物来治疗一系列严重的精神和神经疾病，为对传统治疗没有反应的患者提供新的治疗途径。

5-MeO-DMT 在心理健康领域为治疗严重疾病提供了新方法

专利申请 US 20240115549 A1 强调了 5-MeO-DMT 用于治疗严重精神疾病（包括抑郁症和焦虑症）的用途。5-MeO-DMT 的作用机制涉及对大脑中 5-HT2A 受体的强效激动，导致情绪、知觉和认知的显着改变。鉴于该化合物具有强烈的精神作用，该专利强调了建立平衡功效与安全性的治疗方案的重要性。

该专利旨在优化给药策略并评估 5-MeO-DMT 在受控环境下给药时的安全性。临床前和临床研究表明，即使少量剂量的 5-MeO-DMT 也能快速、持续地改善抑郁和焦虑症状。这些发现表明 5-MeO-DMT 可以在未来的心理健康治疗中发挥重要作用，特别是对于患有难治性疾病的患者。

哺乳期忧郁的靶向迷幻疗法

专利申请US 20240115550 A1将5-MeO-DMT的应用扩展到特定且敏感的人群——哺乳期的人群。该专利致力于治疗该群体的精神疾病，例如重度抑郁症（MDD）和产后抑郁症（PPD）。该创新的重点是在不显着干扰母乳喂养的情况下提供治疗益处，这是该人群的一个关键考虑因素。

5-MeO-DMT 与血清素受体（特别是 5-HT1A 和 5-HT2A）的相互作用对于减轻抑郁症状和改善孕产妇功能至关重要。该专利概述了具体的给药方案，旨在避免其他迷幻药可能发生的不良反应，例如治疗引起的躁狂症。临床研究表明，该化合物能够引发与治疗效果相关的高峰迷幻体验，使其成为治疗选择有限的母亲的一个有希望的选择。

通过前药创新推进 DMT 疗法

专利申请 US 20240116870 A1 将重点转向 DMT 及其通过开发前药治疗神经和精神疾病的潜力。这些前药在体内代谢成活性化合物，例如 DMT，从而可以控制和有针对性地传递精神作用。

该创新旨在改善 DMT 的药代动力学特性，增强其吸收、分布和代谢。这种方法解决了与传统 DMT 给药相关的一些挑战，例如作用持续时间短以及难以实现一致的治疗效果。口服生物可利用的前药的开发提供了一种更实用、更有效的方法来发挥 DMT 的治疗效果，特别是在临床环境中。

将 5-MeO-DMT 与情绪调节剂联合使用

专利申请WO 2024074850 A1探索了5-MeO-DMT与氯胺酮等情绪调节剂的组合，以增强迷幻疗法的安全性和有效性。该组合旨在通过在给予迷幻化合物之前调整患者的情绪和神经状态来减轻通常与 5-MeO-DMT 相关的不良反应，例如焦虑和压力相关的副作用。

这项创新代表了致幻剂治疗用途的重大进步，特别是对于难治性或难治性病症的患者。临床评估和压力标记分析的结果表明，这种组合可以提供更有利的获益-风险状况，使其成为那些已经用尽其他治疗途径的人的可行选择。

 关键结构

 生物检测

对 5-MeO-DMT 和bufotenine进行药代动力学测量。表显示了 12 mg 给药方案的患者针对相关 MARS 和 BPRS 项目记录的分数。

5. 新型 PROTAC 及其递送系统

专利公开号

PAQ Therapeutics Inc.（US 2024/0247000 A1）；立泰克药业（US 2024/0261417 A1 和 US 2024/0261418 A1）；NIBEC Co.（US 2024/0287206 A1）, 奥瑞药业 (WO 2024/165050 A1)。

概括

US 20240247000 A1 中直接使用 PROTAC 技术靶向 KRAS G12D 的方法。

除了直接靶向突变的 KRAS 蛋白之外，破坏 RAS 信号通路的激活代表了另一种有前景的治疗途径。SOS蛋白是 RAS 的关键激活剂，充当鸟嘌呤核苷酸交换因子 (GEF)，促进 RAS 蛋白上的 GDP 与 GTP 的交换，从而激活RAS。鉴于 SOS 在致癌 RAS 信号传导中的关键作用，针对这些蛋白质提供了一种抑制各种癌症中 RAS 通路的新策略。

两项相关专利 US 20240261417 A1 和 US 20240261418 A1 介绍了基于 PROTAC 的方法来降解 SOS 蛋白，有效地关闭 RAS 激活。

在各种细胞模型中，SOS 靶向 PROTAC 降解其靶蛋白的能力已被证明可以抑制 RAS 驱动的致癌信号传导。通过靶向 RAS 的上游激活剂，该方法规避了与直接抑制 RAS 本身相关的挑战。

专利 WO 2024/16505 A1 引入了一系列旨在针对各种癌症的 PROTAC。这些 PROTAC 具有增强的选择性和效力，以及改善的药代动力学特性，使其成为进一步开发的有希望的候选者。

用于治疗药物的先进细胞内递送系统：虽然 PROTAC 技术提供了一种靶向细胞内蛋白质的有效方法，但将治疗药物（尤其是蛋白质、肽和核酸等大生物分子）递送到细胞中仍然是一个重大挑战。传统的递送方法通常无法有效地将这些大分子转运穿过细胞膜，从而限制了它们的治疗效果。

US 20240287206 A1中描述的发明通过引入先进的细胞内递送系统（ADD）来解决这个问题，该系统被设计用于将治疗剂转运到细胞中。这些递送系统使用载体分子封装治疗剂，保护它们不被降解并确保它们在细胞内释放。一旦进入，载体就会分解，释放出活性治疗剂以发挥其作用。这种方法增强了治疗剂的生物利用度和稳定性，特别是那些靶向细胞内过程的治疗剂。这种细胞内递送技术代表了治疗递送方面的突破，特别是对于基因疗法、癌症治疗和蛋白质替代疗法来说，它们可以有效地将大生物分子转运到细胞中。

这些技术的应用范围超出了癌症领域，可能会影响细胞内靶点发挥关键作用的多种疾病。将大的治疗分子直接输送到细胞中的能力有潜力进一步治疗遗传性疾病、自身免疫性疾病和细胞内病原体感染。

 关键结构

 生物检测

Western Blot 检测，HiBiT 测定，BCA 蛋白质测定，和基于细胞活性的检测。该表显示了 HiBiT 测定中的 DC 50值，该值表明实现 KRAS G12D蛋白 50% 降解所需的 PROTAC 浓度（通过基于荧光素酶的荧光测量），示例性化合物显示 DC 50 ：“+++” ≤100nM；100 nM ≤ “++” < 300 nM。

该表显示了关键结构中所示的示例性化合物对 KRAS G12D的降解和对 KRASG12D 介导的 ERK1/2 磷酸化的抑制。

6. 新型KRAS 突变检测

专利公开号

CZ Biohub SF, LLC （WO 2024/192107 A1）

 概括

虽然 KRAS 抑制剂代表了癌症靶向治疗的重大进步，但监测癌症进展和治疗效果仍然是一个严峻的挑战。预测癌症复发、评估肿瘤侵袭性和制定治疗策略对于改善患者预后至关重要。专利WO 2024/192107 A1及其相关申请提供了一种通过分析遗传表位负荷来监测癌症的新方法。

遗传表位负荷（Germline Epitope Burden）是指免疫系统识别的表位（细胞表面上呈现的蛋白质片段）的数量。该专利展示了基因组如何通过免疫编辑塑造体细胞肿瘤进化，其中遗传变异影响肿瘤发展过程中持续存在的体细胞突变。具有高表位负荷的肿瘤最初对免疫系统更明显，但可能会形成免疫逃避机制，使它们更具攻击性并对免疫疗法等治疗产生抵抗。

该专利的研究结果表明，具有高遗传表位负荷的肿瘤，尤其是 HER2+ 和 ER+ 等乳腺癌，与较高的复发风险相关。这些肿瘤通常表现出免疫抑制微环境，其特征是淋巴细胞浸润减少和巨噬细胞活性增加。通过液体活检和下一代测序（NGS）等非侵入性方法测量和监测表位负荷的能力，为临床医生评估癌症进展和实时调整治疗策略提供了新工具。

将 KRAS 抑制剂与种系表位负荷监测相结合，提出了一种全面的癌症治疗方法。一方面，KRAS抑制剂直接针对肿瘤生长的致癌驱动因素，为KRAS突变患者提供精准治疗。另一方面，遗传表位负荷监测可以实时跟踪肿瘤动态和免疫反应，从而实现个性化治疗调整。

通过结合这些方法，临床医生可以更有效地管理癌症治疗。例如，高表位负荷肿瘤患者可能受益于更积极的治疗策略，例如将 KRAS 抑制剂与免疫疗法相结合。相比之下，那些肿瘤负担较低的患者可能会接受较少的强化治疗。此外，通过种系表位负荷测量监测微小残留病（MRD）可以帮助预测复发并指导治疗后监测策略。

7. 新型 TLR9 抑制剂用于治疗纤维化疾病

专利公开号

WO 2024/163380 A1(百时美施贵宝)

 概括

Toll 样受体 (TLR) 是跨膜蛋白，能够启动炎症反应并识别模式相关分子模式 (PAMP) 或微生物相关分子模式 (MAMP)。人类总共有 10 个TLR 已被鉴定，并且可以位于细胞表面，或者如 TLR7、8 和 9 那样，位于内溶酶体中。

急性特发性肺纤维化 (IPF) 进展者的肺活检中 TLR9 水平高于健康人群。TLR9 抑制剂/拮抗剂预计将有效作为治疗纤维化疾病的新型治疗剂。TLR9 抑制已被认为是治疗纤维化疾病的潜在途径，包括特发性肺纤维化、非酒精性脂肪性肝炎、肝损伤和硬皮病。

本申请描述了一系列作为TLR9抑制剂的新型取代苯并咪唑化合物，用于治疗纤维化疾病，特别是特发性肺纤维化。此外，本申请公开了化合物、其制备、用途、药物组合物和治疗方法。

 关键结构

 生物检测

进行了 HEK-Blue-细胞 TLR9 抑制报告基因测定。测试了本申请中描述的化合物抑制TLR9的能力。TLR9 IC 50值(nM)如下表所示。

8. 新型血浆激肽释放酶抑制剂

专利公开号

WO 2024/173196 A1( 默沙东）

 概括

血浆激肽释放酶（Plasma kallikrein）是胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶的酶原，存在于血浆中。基因结构类似于凝血因子XI。总体而言，血浆激肽释放酶的氨基酸序列与凝血因子XI具有58%的同源性。血浆激肽释放酶的活性位点包含在轻链中。血浆激肽释放酶的轻链与蛋白酶抑制剂发生反应。有趣的是，在高分子量激肽原 (HMWK) 存在的情况下，肝素可显著加速抗凝血酶 III 对血浆激肽释放酶的抑制。在血液中，大部分血浆激肽释放酶与HMWK以复合物的形式循环。

C1-酯酶遗传缺陷的患者患有遗传性血管性水肿 (HAE)，这是一种导致全身间歇性肿胀的终生疾病。对急性发作引起的水疱的分析表明，血浆激肽释放酶含量很高。此外，在诊断为晚期糖尿病性黄斑水肿 (DME) 的患者中，血浆激肽释放酶-激肽系统异常丰富。最近的研究表明，血浆激肽释放酶有助于在糖尿病啮齿动物模型中观察到视网膜血管渗漏和功能障碍。

本申请描述了一系列新型血浆激肽释放酶抑制剂，用于治疗遗传性血管性水肿、葡萄膜炎、后葡萄膜炎、湿性年龄相关性黄斑变性、糖尿病性黄斑水肿、糖尿病性视网膜病和视网膜静脉阻塞。此外，本申请公开了化合物、其制备、用途、药物组合物和治疗方法。

 关键结构

 生物检测

进行血浆激肽释放酶（PKal）酶活测定。测试了本申请中描述的化合物抑制PKal的能力。PKal IC 50 (nM) 值如下表所示。

9. 双环脲作为 JAK2 抑制剂治疗血液癌症

专利公开号

WO 2024/191996 A1（Incyte Corporation）

 概括

Janus 激酶 2 (JAK2) 在多种细胞因子受体的信号传导中发挥着关键作用。位于假激酶结构域 JH2 结构域的突变 JAK2 V617F 是多种疾病相关的功能获得性突变。JAK2 V617F 存在于大多数骨髓增殖性癌症（骨髓增殖性肿瘤）患者中，即近 100% 的真性红细胞增多症患者和约 50% 的原发性血小板增多症和原发性骨髓纤维化患者中。 JH2结构域没有催化活性，但可以负向调节JH1的活性并抑制JAK2的激酶活性。目前用于治疗骨髓增殖性肿瘤的 JAK2 小分子抑制剂是靶向 JAK2 激酶 (JH1) 结构域。因此，选择性结合并靶向 JAK2 V617F 突变体可能有助于治疗各种病理，同时保留必要的 JAK2 功能（10.1038/s41408-022-00628-2）。

本专利申请描述了一系列作为JAK2抑制剂用于治疗血液癌症的新型双环脲。此外，本申请公开了化合物、其制备、用途、药物组合物和治疗方法。

 关键结构

 生物检测

进行 JAK2 LanthaScreen JH2-WT 结合测定。测试了本申请中描述的化合物抑制JAK2的能力。JAK2 IC50值 (nM) 如下表所示，+ 表示 ≤ 10 nM。

10. 新型 QPCT 和 QPCTL 抑制剂用于治疗癌症或纤维化。

专利公开号

WO 2024/188734 A1（德国勃林格殷格翰）

概括

谷氨酰胺酰肽环转移酶 (QPCT) 和谷氨酰胺酰肽环转移酶样蛋白 (QPCTL) 催化 N 端谷氨酰胺 (Q) 残基分子内环化为焦谷氨酸 (pE)，释放氨。QPCT 是一种分泌蛋白，而 QPCTL 则保留在高尔基复合体中。两种酶在活性位点上具有高度同源性和相似的催化特异性。由于活性位点的高度同源性，抑制活性位点会阻断 QPCT 和 QPCTL 两种酶的酶活性。因此，“QPCT/L”同时描述了两种酶。细胞内 QPCTL 和/或细胞外 QPCT 的已知底物是 CD47、不同的趋化因子、淀粉样蛋白-β 肽或 TRH 等激素。CD47的高表达与癌症、系统性硬化症和肝纤维化的发病机制有关。通过表达CD47，癌细胞可以逃避免疫系统的破坏或逃避免疫监视，即逃避免疫细胞的吞噬作用。除了 CD47 之外，CCL2 和 CX3CL1 等趋化因子也已被鉴定为 QPCTL 和/或 QPCT 底物。

QPCT/QPCTL作用机制（https://insilico.com/pipeline_target_qpctl）

本申请描述了一系列作为QPCT和QPCTL抑制剂用于治疗癌症或纤维化疾病的新型苯基哌啶衍生物。此外，本申请公开了化合物、其制备、用途、药物组合物和治疗方法。

 关键结构

 生物检测

进行生化QPCT和QPCTL活性测定。测试了本申请中描述的化合物抑制QPCT和QPCTL的能力。QPCT和QPCTL IC 50值(nM)如下表所示。