1. 免疫反应与耐受
目前还不完全清楚粘膜免疫(Mucosal Immunity)如何区分病原体和共生体或无害的环境抗原。
耐受性诱导主要在这些表面发挥作用， APC 将抗原呈递给淋巴细胞，淋巴细胞在细胞因子的影响下激活并增殖。
该过程涉及活化的 T 细胞与 B 细胞相互作用。
活化的淋巴细胞进入血液循环，在效应粘膜部位启动，最终分化为效应细胞或记忆细胞。
粘膜耐受的一种机制似乎是在没有上皮损伤炎症反应的情况下消除病原体。
然而，粘膜中也有调节细胞在起作用，抑制反应性抗原特异性细胞。
( a )最新进展表明粘膜部位作为一个全身系统性器官发挥作用。全身各个粘膜部位充当物理环境（食物、空气传播、病毒和共生抗原）和宿主粘膜防御之间的界面。( b )肠粘膜界面，一个复杂的系统，必须整合微生物群、粘液层、相关保护化合物、上皮细胞和固有层底层免疫细胞之间的相互作用。
通过先天和适应性机制之间的复杂相互作用，存在多个级别的粘膜免疫调节。
抗原的性质：病原体相关分子模式 (PAMP) 结合先天 APC 上的模式识别受体，上调MHC和共刺激分子表达。
增殖的微生物比不活跃的微生物更有可能引发有效的免疫反应。
可溶性抗原通过耐受途径以不同的方式处理，这可能解释了使用可溶性抗原进行临床口服/鼻腔免疫失败的原因。
APC：未成熟的DC或非特异的APC（例如上皮）缺乏共刺激分子，这可能导致T细胞无功能或凋亡。
粘膜细胞因子：粘膜“附属”细胞（树突状细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞、NK 细胞、γδT 细胞）在抗原刺激下释放预先形成的介质和细胞因子，为特定的适应性反应形态下启动免疫微环境。
这些介质包括抑制细胞因子，如 IL-10 和 TGFβ（例如，派尔淋巴结DC 产生 IL-10 但产生很少的 IL-12，导致 Th2 型反应）。
DC 抗原呈递和快速反应细胞释放的微环境细胞因子对免疫反应形式（Th1 型细胞介导的免疫、Th2 型抗体介导的免疫、或 Treg 介导的耐受性）和免疫结果有重大影响。
活化巨噬细胞中的 IL-12 和 IFNγ 可以打破耐受性。
2. 粘膜免疫调节
DC 抗原呈递通过以下方式调节耐受性：删除自身反应性 T 细胞、通过未成熟 DC 诱导无反应性（表达低水平的共刺激分子）以及诱导和扩增 Treg。
人类有两个主要的树突状细胞群：CD11chi（髓系树突状细胞或“mDC”）和 CD11clo（淋系/浆细胞样树突状细胞或“pDC”）。
激活的 DC 影响 Th 反应的类型，而 Treg 则诱导产生 IL-10 的细胞亚群。
肺中两个亚群的 pDC在体内和体外诱导 Tr1。
稳定状态的肠道 DC 可能受上皮因素的影响，促进 Foxp3+ Treg，进而促进肠系膜淋巴结中 IgA 分泌型 B 细胞群，也有助于免疫球蛋白介导的免疫排斥。
另一方面，在增殖的病原体入侵上皮细胞的过程中，PRR 激活会增强促炎性细胞因子的产生和吞噬细胞的募集（进入的幼稚树突状细胞尚未经过调节，因此遇到致病抗原会导致促炎性 Th1 和 Th17 反应）。
3. 粘膜耐受性中的树突状细胞
图 A：DC、T 效应细胞和 Treg 细胞对稳定状态下的共生菌反应的相互作用示意图。图 B：感染或炎症期间的抗炎或促炎反应的示意图。
粘膜内的耐受性树突状细胞 (DC) 可能诱导 Treg。
Treg 是主动控制、抑制或阻止其他细胞功能的细胞，在过敏、自身免疫、感染性疾病和癌症的发病机制中发挥重要作用。
CD4 + Treg 在粘膜淋巴组织中含量丰富，它们下调 Th1 和 Th2 反应。
这些细胞的特征是 CD25 表达、CTLA-4 结合以及调节性细胞因子 (IL-10 和 TGF-β) 的产生。
T 细胞上的 CD25 表达与自然调节功能有关；CD25 是IL-2受体的 α 链，也是 T 细胞活化的标志物。
FOXP3是CD25+Tregs发育的关键调控基因，可在外周诱导，其转化为Tregs依赖于TGF-β。
Tr1 细胞是人类和小鼠中发现的 Treg 亚型，其特征是增殖能力低、产生高水平 IL-10、低水平 IFN-γ 并且无法产生 IL-4。
Treg 的另一个亚群称为 Th3，它产生高水平的 TGF-β，在诱导耐受性方面发挥着重要作用。
Tr1 细胞由于其产生高水平 IL-10 和 TGF-β 的能力而发挥其抑制活性，而 Th3 细胞可能仅通过产生 TGF-β 发挥作用，TGF-β 也能在体外诱导 IgA 类别转换。
主动抑制或克隆无功能 和/或 缺失的产生是由于诱导产生 TGF-β 的 Th3 细胞，从而下调宿主反应。
从以上描述中可以清楚地看出，粘膜耐受性是维持宿主稳态的主要免疫调节机制。
虽然大多数全身和粘膜免疫病理学的病因仍不清楚，但有多种因素诱发因素，包括遗传易感性和环境（如微生物、污染物）。
目前的治疗重点是缓解症状，而不是解决疾病根本原因。
深入了解粘膜免疫生理学和免疫病理学病因学将有助于合理控制粘膜免疫以进行预防和治疗。
以下是一些不同的疾病状态，这些疾病状态会导致粘膜表面免疫稳态被破坏，从而引起病理：
4. 粘膜处的调节性淋巴细胞
粘膜表面的免疫调节是先天和适应性免疫机制之间的复杂相互作用。
5. 粘膜免疫病理学
人类炎症性肠病 (IBD) 主要有两种：a) 局限性回肠炎 (克罗恩病) 和 b)溃疡性结肠炎。
它们是慢性、复发性和组织破坏性的，其特征是腹痛、腹泻、血便、体重减轻和肠道炎症。
病因不明，但有证据表明，对共生菌的粘膜免疫耐受性的破坏很可能是由于最初的损伤以及随后对共生菌的不适当的持续反应。
在实验动物模型中观察到 Treg 机制改变和调节性细胞因子失衡。这些包括对自身抗原和共生生物的反应导致 Th1型反应的 IFNγ 过度产生、促进 B 细胞 IgE 产生和肥大细胞致敏的 IL-4 和 IL-13 的 Th2 型反应、以及通过IL-23 改变粘膜 Th1:Th17 平衡进一步影响肠道稳态。
5.1 炎症性肠病
肠道免疫系统紊乱的一个很好的临床例子是艾滋病毒感染。
肠道相关淋巴组织 Th17 和多功能 HIV 特异性 T 细胞反应有关。
Th3 可以下调免疫反应，Treg 产生的 IL-10 和 TGFβ 可能预防结肠炎。
克罗恩病的遗传风险因素包括 NOD2/CARD15 的变异：对遗传缺陷的研究表明，上皮细胞和巨噬细胞的反应不足可能是主要的病理生理事件，而 T 细胞活化是次要影响，从而诱发慢性炎症。
过敏性疾病是由于遗传易感个体对无害抗原产生过度的 Th2 型反应（通常涉及 IgE）所致。
Th1 可以反向调节 Th2，或者 Treg 可以抑制 Th1 和 Th2 反应，包括抗原诱导的气道嗜酸性粒细胞增多症。
儿童对牛奶蛋白的耐受性与 Treg 的存在相关，而 Tr1 也能预防过敏性疾病的发生。
Th1 样 Treg 亚群为 Foxp3+T-bet+，可产生 IFNγ 和 IL-10，但 Th1 样、Th2 样和 Tr1 Treg 均通过抑制性细胞因子抑制 Th1 和 Th2 型效应物。
过敏性疾病可能是由于 CD4+CD25+ Treg 功能缺陷而非数量不足而引起的，尽管 Treg 扩增受损也可能导致过敏和哮喘。
免疫疗法可增强过敏原特异性 Treg 的发展，从而实现对过敏和哮喘的安全、特异性和持久的控制。
食物过敏（食物超敏反应，食物不耐受），是指对摄入的食物产生异常的 IgE 介导的免疫反应。
多达 8% 的三岁以下儿童和约 2% 的成年人患有此病。
粘膜 IgE 过量产生使肥大细胞和嗜碱性粒细胞敏感，促进食物抗原交联脱颗粒。
婴儿易发生食物过敏反应可能是由于胃肠道屏障和免疫不成熟所致。
研究表明，母乳喂养可促进口腔耐受性，预防幼儿食物过敏和特应性皮炎。
5.2 哮喘
5.3 食物过敏
这是最常见的原发性人类免疫缺陷病（每 300-500 人中有 1 人）。
尽管正常情况下，每天合成的 IgA 比所有其他免疫球蛋白同种型的总和还要多，但大多数受影响的个体是无症状的（显然是由于 IgM 产量的补偿性增加。
然而，一些受影响的个体（可能是 IgG2 和各种 T 细胞功能缺陷的亚群）确实患有严重的过敏和自身免疫性疾病。
有症状的患者常见的感染包括复发性耳部感染、鼻窦炎、支气管炎和肺炎，并且患者可能更容易患上哮喘和食物过敏等过敏性疾病。
自身免疫性疾病包括类风湿性关节炎 (RA)、系统性红斑狼疮（SLE） 和 免疫性血小板减少症（ITP）。
患者也更容易对含有 IgA 的血液/免疫球蛋白/血浆制品输血产生抗 IgA 过敏反应。
5.4 IgA 缺乏症
最近，人们认识到维生素 A 及其代谢物在粘膜免疫系统中具有强大的免疫调节活性。
树突状细胞已被证明能够产生视黄酸，这为激活 GALT 和相关淋巴组织中的 T 细胞和 B 细胞提供了另一种肠道特异性环境调节剂。
由肠道树突状细胞或饮食来源产生的视黄酸 (RA) 不仅能诱导 T 细胞和 B 细胞上的addressin相关归巢受体，而且还提供诱导产生 IgA 的 B 细胞分化和类别转换的重要信号。
视黄酸还能诱导一组 FOXP3+ 调节性 T 细胞，这对于维持肠道免疫耐受性非常重要。
这些发现表明，类视黄酸提供了重要的正向和负向调节信号来微调粘膜免疫系统，并表明通过治疗调节视黄酸的水平，不仅可以增强免疫调节途径，还可以直接抑制炎症 T 细胞群的产生。
6. 维生素A和视黄酸在粘膜免疫系统中的免疫调节作用
维生素 A 和视黄酸 (RA) 在粘膜免疫系统中的作用示意图。
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