1. 背景介绍
在临床中，移植(Transplantation)一词通常指将细胞、组织或器官从一个个体转移或替换到另一个个体。
移植的来源可以是人体自身，也可以是另一个人，或者其他物种。
在人体中，除了移植自身组织（其中对“自身”成分的识别不会引起免疫反应）外，移植所有其他组织（即来自另一个人或其他物种的组织）都会引发类似于对抗外来物质的免疫反应，这些反应可能很复杂，有时还会引起严重的并发症。
移植大致分为实体器官移植或造血干细胞移植，并在这些分类中根据捐赠者和接受者的关系进行分类。
根据捐赠者和接受者的关系:
从同一个体移植的组织被称为自体移植(auto-graft)，因为它们含有自身抗原，并且在正常情况下不会引起免疫反应。
自体移植可以是自身组织或细胞的移植，例如皮肤或造血干细胞 (HSC，hematopoietic stem cells)。
自体皮肤移植常用于烧伤患者，自体造血干细胞移植是癌症患者在清髓性化疗后常用的抢救手段。
当两个基因型相同的个体之间的称为同基因移植(isograft)。
对于人类来说，只有同卵双胞胎之间的移植才是真正的同基因移植。
在动物模型中，同基因移植是将两只来自同一近交系的动物。
同种异体移植(allogeneic graft)是指移植含有同种异体抗原的同种异体移植，同种异体抗原是区分特定物种的一个成员与另一个成员的遗传控制特征。
人类进行的绝大多数移植都是同种异体的。
然而，由于捐赠器官的严重短缺，研究人员正在积极研究成功进行异种移植(xenotranplantation)的方法，异种移植涉及在两个不同物种的成员之间转移含有异种抗原的器官或组织。
移植过程中的免疫反应由供体和受体基因决定。
图 1 显示了影响小鼠移植模型中的遗传控制的示意图，其中各种移植是在两种基因相同（同基因）小鼠品系成员之间进行的，或者从一个近交系物种（同种异体）的一个成员到另一个成员进行的，或者从一个外来物种（异种异体）到一个近交系小鼠品系进行的。
在该模型中，有以下参与者：（1）一种含有纯合 MHCa 的遗传近交系白小鼠品系（品系 A）；（2）一种含有纯合 MHCb 的遗传近交系黑小鼠品系（品系 B）；（3）两种亲本类型杂交产生的 F1 杂交后代（F1 品系 A/B），其后代作为杂合子 MHCa,b 包含来自父母双方的遗传特征；（4）一只代表外来物种成员的豚鼠。
2. 移植免疫
3. 移植中免疫反应
将豚鼠的皮肤移植到任一亲本品系都会被视为外来移植（异种移植）而被排斥。
从 A 品系的一个成员到 A 品系的另一个成员（或从 B 品系到 B 品系）的皮肤移植将被免疫接受。
将 B 品系的皮肤移植到 A 品系成员，或将 A 品系成员的皮肤移植到 B 品系成员，都会被免疫排斥。
将 A 品系的皮肤移植到 F1 杂交品种上将会被接受，因为杂交品种至少可以部分地识别移植基因组成的一半作为自身抗原，并且不会引起排斥。
另一方面，将 F1 杂交品种的皮肤移植到任一亲本品系上都会被排斥，因为接受者只能识别出捐赠组织遗传身份的一半是自身的，另一半是外来的。
术语“同种免疫(alloimmunity)”指由同种抗原刺激的免疫反应。
同种免疫反应可涉及 (图 2) 中描述的两种抗原处理模式，即直接识别非自身人类白细胞抗原 ( HLA非自身)（“外源性”途径；即MHC -II）或间接识别自身 HLA 呈递的同种抗原衍生肽（“内源性”途径；即 MHC-I）。
同种抗原致敏可能发生在各种临床环境中，包括移植、怀孕和输血。一旦致敏，许多人就会产生针对 HLA 抗原的强效抗体和细胞介导免疫反应。
对于从未对组织相容性抗原致敏的移植接受者来说，免疫反应的第一步是需要接受者的同种反应性 T 淋巴细胞上的T 细胞受体识别供体的（非自身）HLA 抗原。
这种相互作用会引发一系列特定和非特定的免疫事件，最终导致移植器官的排斥。
移植排斥主要是由对随移植器官转移的供体抗原呈递细胞 (APC) 上表达的 HLA 抗原的细胞介导免疫反应引起的。
移植物排斥过程可分为两个阶段：（1）致敏期，受者淋巴结中的抗原反应性淋巴细胞响应于供者的同种抗原而增殖；（2）效应期，受者的致敏效应细胞介导移植物的免疫破坏。
为了发生初始致敏，CD4 + 和CD8 + T 细胞必须因识别非自身 HLA 抗原而增殖。
对主要组织相容性抗原的反应涉及对 HLA 分子和 HLA 分子裂隙中的相关肽配体的识别。
宿主 CD4+ T 辅助细胞的激活需要与表达适当肽-HLA 分子复合物的 APC 以及必需的共刺激信号相互作用（图 2）。
移植物细胞对供体 HLA 抗原的识别会诱导接受者体内的 T 细胞活跃增殖。
在该反应中，来自供体器官的树突状细胞和血管内皮细胞均会诱导受体 T 细胞的增殖。
主要增殖细胞是 CD4+ T 细胞，它直接识别 HLA II 类抗原或宿主 APC 呈递的 HLA 肽。
这种扩增的活化 T 辅助细胞群在诱导与移植排斥有关的各种效应机制中起着核心作用。
同种反应导致实体器官被排斥的潜在机制有两种，即对同一物种不同成员之间不同的抗原的免疫介导反应（图 2）。
第一个移植物排斥的机制是直接识别移植物。当从接受者抗原呈递细胞上的移植物上脱落的 MHC 分子被区域淋巴组织中的接受者 T 细胞识别时，就会发生这种情况（图 2A）。
这种情况与供体 MHC 裂缝中的任何供体肽无关，但需要移植物中存在 APC 以及区域淋巴结有足够的淋巴引流。
外来 MHC 的呈递和适当的共刺激信号的产生导致受体 T 细胞的激活和移植物排斥（图 2A）。
第二种移植物排斥的机制是通过间接识别移植物而发生的。移植本身可能在手术过程中造成创伤，移植物会释放外来蛋白质，这些蛋白质会被促炎环境产生的受体 APC 吸收和处理。在肽呈递和适当的共刺激信号后，受体 T 细胞被激活，从而导致移植物排斥（图 2B）。大约 1% 到 7% 的幼稚 T 细胞能够通过任一机制对同种抗原作出反应。
此外，还可能发生补体依赖性抗体裂解或抗体依赖性细胞介导的细胞毒性 (ADCC) 引起的自然杀伤 (NK) 破坏。
细胞介导的移植物排斥的标志是 T 细胞和巨噬细胞涌入移植物。
从组织学上看，这种浸润通常类似于延迟型超敏反应期间所见的浸润，其中 Th1 细胞产生的细胞因子促进巨噬细胞浸润。
接受者 CD8+ 细胞识别移植物上的供体 HLA I 类抗原可导致 CTL 介导的杀伤。在某些情况下，移植物排斥也可由 CD4+ T 细胞介导，这些细胞可作为 HLA II 类限制性细胞毒性细胞发挥作用。
在每一种效应机制中，T 辅助细胞分泌的细胞因子都发挥着核心作用（图 3）。例如，IL-2、IFN-g 和 TNF-a 均已被证实是移植物排斥的重要介质。
IL-2 促进 T 细胞增殖，通常是 细胞毒性效应T淋巴细胞(CTL，cytotoxic T lymphocyte )产生所必需的。
IFN-g 对于迟发型超敏反应 Th1 反应的发展至关重要，并且能够促进巨噬细胞侵入移植物，随后被激活成为更具破坏性的细胞。
TNF-a 已被证实对移植物细胞具有直接的细胞毒性，通过细胞凋亡发挥作用。此外，许多细胞因子通过诱导移植细胞表达 HLA I 类或 II 类分子来促进移植的排斥。
图 1. 小鼠模型系统中影响移植的遗传控制示意图
图 2. 同种反应：对同种抗原的直接和间接反应。
新移植的器官经常会因多种原因而受到严重炎症，包括供体的疾病、不适当的器官获取、非生理性液体中保存、手术创伤或再灌注损伤。
反过来，炎症反应又会导致促炎细胞因子（如IL-6、TNF-a 和 IL-1b）的释放。
移植物中的接受者来源的幼稚CD4+ T 细胞的谱系细胞识别供体抗原的由细胞因子环境决定。
因此，根据抗原激活时存在的细胞因子环境的性质，接受者幼稚 CD4+ 辅助 T 细胞可以沿着具有细胞病变和/或免疫调节功能的不同发育细胞途径分化（图 3）。
当 CD4+ T 细胞在 IL-12 存在下被激活时（通常由激活的成熟 DC 产生），它们会分化为产生 IFN-g 的 Th1 细胞。
相反，当 CD4+ 幼稚 T 细胞在 IL-4 存在下被激活时，它们会分化为 Th2 细胞，从而产生 IL-4、IL-5 和 IL-13。
在没有促炎细胞因子的情况下，TGF-b 诱导 CD4+ T 细胞分化为 FOXP3+ 表达的Treg 细胞。
相反，TGF-b 与 IL-6 或 IL-21 的表达会阻止 Treg 的移植物保护作用；相反，抗原反应性的 CD4+ T 细胞会变成产生 IL-17 的 Th17 细胞，这种细胞具有高度的细胞病变(cytopathic)（图 4）。
4. 炎症在移植器官中 CD4+ 幼稚 T 细胞谱系的决定性作用
图 4. 细胞因子环境对幼稚 CD4+ T 细胞谱系的影响示意图，以决定肝移植的结果。
直到最近，人们还认为接受者的幼稚T细胞在被供者抗原激活后，最终分化成为具有相反作用的Th1或Th2细胞，即Th1依赖性反应被认为产生细胞病变移植排斥，而Th2依赖性反应产生细胞保护作用。
然而，之前持有的Th1/Th2模型是不正确的，因为后来证明Th1和Th2都可以介导移植排斥（图4）。
Treg 细胞现在被认为是免疫耐受的关键决定因子，它决定了移植物是否会发生细胞病变、移植排斥或维持耐受的细胞保护状态。
目前接受的模式是，排斥或接受移植物的结果最终取决于细胞病变 Th1 和 Th17 CD4+ T 细胞与阻断排斥、细胞保护调节性 T 细胞之间的相对平衡。
反过来，这种平衡取决于 T 细胞活化发生的炎症微环境中细胞因子的定性水平。
实体器官移植免疫抑制药物彻底改变了移植临床应用。
一般来说，这些药物要么全面抑制 T 细胞反应性，要么导致反应性 T 细胞死亡。任何形式的移植都需要这些药物跨越 MHC 屏障。
在实体器官移植的情况下，器官是完全（活体捐献者）或部分（活体捐献者或尸体捐献者）HLA匹配的。
对于肾脏移植，第一年的总体移植失败率为 10%，五年的总体移植失败率为 35%。
随着 MHC 差异的增加，移植排斥的可能性也会增加。
除了 MHC 匹配，肾移植受者还需要进行两项额外的兼容性测试，肾脏还会进行 ABO 血型抗原匹配。
当肾脏被移植到 ABO 血型不相容的接受者体内时，移植后一年内只有 50% 的肾脏能够正常运作。
最后一级匹配称为交叉匹配(cross-matching)。该检测可确定接受者体内是否存在针对供体组织相容性抗原的抗体。确定针对 ABO 血型或供体 MHC 抗原的抗体对于防止移植排斥非常重要。这通常是接受过一次以上移植的患者的问题，但也可能发生在接受第一次移
植的患者身上。
5. 易发生免疫排斥的效应 T 细胞与阻断排斥、免疫抑制的 Treg 之间的相对平衡
6. 临床表现和治疗
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