一、背景
营养摄入不充分，无论是不足还是过多，都是ICU不良结局的一个众所周知的危险因素，包括功能损害和病死率的增加。因此，对营养支持进行严密监测是必不可少的。不幸的是，到目前为止，还没有床旁的生物标志物可用于评估ICU环境下喂养反应性、消化能力和适宜性。
转甲状腺素蛋白，又称前白蛋白，是一种主要由肝脏合成的内脏蛋白。它被推荐作为循环血浆蛋白的敏感生物标志物，使其成为蛋白质-能量营养不良的潜在替代指标。在ICU环境中，初始的前白蛋白水平与疾病的严重程度、感染并发症、ICU住院时间(LOS)、医院LOS和死亡率相关。
除了其初始浓度，前白蛋白变化可能为动态评估营养不良患者营养支持的充分性和有效性提供了有希望的途径，因为它的半衰期很短，只有2.5天。这一概念于20世纪80年代提出，并在几项涉及癌症、慢性肾功能衰竭或接受手术患者的队列研究中得到了验证。然而，根据不同的患者特征、炎症程度和危重疾病的阶段，前白蛋白水平表现出显著的变化。因此，在危重疾病的早期阶段，前白蛋白水平的增加对区分炎症的消退、营养支持的充分性和代谢向合成代谢的转变提出了诊断挑战。尽管存在挑战，有限数量的ICU临床研究报告了接受持续营养支持的患者中前白蛋白的显著增加。
本研究主要旨在评估前白蛋白初始值及其动态评估在预测ICU死亡率和评估危重患者营养支持有效性方面的表现。我们提出了三个假设:1）前白蛋白水平与ICU死亡率相关；2）前白蛋白水平变化与能量和蛋白质摄入有关；3）前白蛋白水平变化与氮平衡有关，可能指示危重患者的合成代谢能力。
二、材料与方法
研究设计：单中心、观察性研究，前瞻性自动数据采集，评估前白蛋白水平的表现以预测ICU重症患者的死亡率和营养支持的有效性。
研究人群：18岁以上成人重症患者，入院时至少有一个前白蛋白数值。
数据提取：数据提取过程包括从ICU数据库软件(Philips Healthcare的IntelliVue临床信息组合(ICIP©))中检索数据。该软件确保患者数据的每日实时和前瞻性记录，包括临床监测、实验室结果、监测、处方和所有治疗的精确量摄入。
数据收集：入院时常规测量前白蛋白水平(以g/L表示)，ICU住院期间每周至少测量一次。在ICU住院前48小时内评估的前白蛋白水平被视为入院值。此外，我们使用第7天(D7)±2days和第14天(D14)±2days的值来确定每周白蛋白随ICU住院时间的变化。如果在此时间范围内有多个值下降，则使用平均值。第一周的前白蛋白变化以D7值与入院值之差计算。
临床结局包括器官支持(有创机械通气(IMV)、肾脏替代治疗(RRT)和血管活性药物)的需求和持续时间、抗生素治疗天数、ICU LOS和ICU死亡率。
统计分析：使用单变量和多变量logistic回归分析来检验入院前白蛋白水平或第一周(D0-D7)前白蛋白变化与ICU死亡率之间的独立关联。所有记录的前白蛋白水平与累积能量或蛋白质摄入量之间的关联是通过应用于我们每日纵向数据库的两个线性混合效应模型确定的。通过多变量分析探讨了从D0到D7的前白蛋白变化与营养充足性之间的关系。为了说明入ICU第一周期间前白蛋白、CRP、平均能量和蛋白质摄入量变化之间的相互作用，我们设计了两个三维表面图。关于能量摄入分析，我们进行了亚组分析，以评估特定人群中前白蛋白变化与能量摄入之间关联的稳健性，对每个子组采用多变量logistic回归分析，这些分析的结果用森林图来描述。最后，评估了入院时无急性肾损伤或住院期间无肾替代治疗指证的患者第一周前白蛋白变化与氮平衡之间的关系，这是可能影响该方法准确性的两个主要限制。
三、研究结果
在ICU收治的4395例患者中，有3136例患者被纳入分析，共有4942例前白蛋白水平可用(图1)。
在单变量分析中，观察到入院时前白蛋白水平与几个临床结局之间存在关联。具体来说，较低的前白蛋白水平与较高的SOFA评分和SAPS-2评分显著相关。此外，随着前白蛋白水平的降低，IMV持续时间、血管活性药物的使用和ICU住院时间均有统计学意义的增加。此外，入院时前白蛋白水平最低的患者ICU死亡率显著增加(表1)。
多变量logistic回归分析显示入院时前白蛋白水平与ICU死亡率呈负相关。在调整年龄、性别、BMI、入院类型和初始SOFA评分后，第一周前白蛋白变化与ICU死亡率也呈显著负相关(表2)。
在纳入研究的3136例患者中，1022例患者在D7时有前白蛋白水平。在使用两个单独的混合效应线性模型进行的多变量分析中，我们发现前白蛋白水平的动态变化与累积能量和蛋白质摄入量之间存在显著关联(表3)。
在ICU住院的第一周，在调整基础特征(年龄、性别、BMI)以及SOFA评分和CRP的变化后，以D7评估的平均能量和平均蛋白质摄入量与前白蛋白水平的变化表现出独立且正相关(表4)。
图2描述了第一周前白蛋白、CRP和平均营养摄入量之间的三因素关系。
在亚组分析中，在不同组中，ICU第一周前白蛋白水平变化与平均能量摄入之间的相关性显著，包括老年患者(>65岁)、女性患者(BMI范围在18-25kg/m2之间)、入院时前白蛋白水平<0.12g/L、入院时高CRP水平>100mg/L和入院时白蛋白水平<30g/L。此外，在入院时白蛋白水平>30g/L的患者中，前白蛋白变化与平均能量摄入之间存在显著的反比关系(图3)。
我们分析了第一周前白蛋白变化与氮平衡之间的关系，该关系基于患者在ICU住院前48小时的最高SOFA评分估计的疾病严重程度。在病情严重程度较低(SOFA评分<4)的患者中，前白蛋白变化与D7平均氮平衡阳性之间存在显著相关性(p=0.047)。相反，在SOFA评分>4分的患者之间没有观察到显著的关联4(图4)。
四、讨论
根据本研究，ICU入院时前白蛋白水平及其在ICU住院第一周内的变化与ICU死亡率密切相关。前白蛋白变化与宏量营养素摄入显著正相关，特别是在老年人或营养不良患者、炎症标志物升高的患者和入院时疾病严重程度较高的患者中。在病情严重程度较低的患者中，平均氮平衡为正的情况下，第一周白蛋白前变化明显较高。
前白蛋白与ICU死亡率之间相关性：本研究证明了入院时低前白蛋白水平和第一周低前白蛋白水平变化作为ICU死亡率的独立预测因子的准确性。这些结果与最近的观察性研究一致，在这些研究中，入院时前白蛋白水平和/或随时间的变化与感染并发症的发生率、IMV持续时间和住院时间、住院或90天死亡率显著相关。我们的研究提供了额外的证据，支持将入院前白蛋白水平和第一周变化作为内科-外科混合人群中ICU患者不良结局的固定和动态预后标记。
前白蛋白与营养支持效率之间相关性：前白蛋白变化与营养充足之间的关系在文献中存在争议。除了Nichols等人的研究发现前白蛋白水平变化与营养摄入之间存在弱相关性(r=0.1)外，在过去20年中，在非ICU或危重患者队列中，前白蛋白水平和/或变化与营养支持的充分性之间没有显著相关性。本研究承认与先前数据的差异，这可以归因于我们研究的几个特征，例如与以前的研究相比，我们的队列中纳入的患者数量较多；入院诊断的多样性；考虑实际给药而不是规定的能量和蛋白质摄入量；并使用多变量混合效应线性模型，使我们能够探索整个ICU住院期间前白蛋白变化与累积营养摄入量之间的关系，并及时调整炎症和疾病严重程度。研究结果表明，在表现出疾病严重程度降低、器官功能衰竭和炎症减轻的患者中，随着时间的推移，前白蛋白水平没有增加可能意味着营养支持不足，需要进一步的重点研究。
此外，我们发现，在老年患者、女性患者以及那些疾病更严重或有炎症反应或营养不良史的患者中，前白蛋白变化与平均能量摄入之间存在最强烈的关联。FRANS多中心前瞻性队列研究显示，在较年轻(<65岁)男性患者或病情较轻的患者中，早期营养与28天死亡率有很强的相关性。对称对比的结果表明，对于高龄、既往营养不良和/或严重疾病的高危患者，在急性期进行营养支持有潜在的益处，相反，对于接受早期营养支持的较轻的年轻患者，结果受损。此外，本研究显示，入院时白蛋白含量为<30g/L的患者前白蛋白水平变化与能量摄入呈正相关，而非营养不良患者的能量摄入呈负相关。当前研究的这些发现，以及FRANS研究的发现，清楚地表明，营养摄入对那些最有可能不需要营养摄入的患者有潜在的有害影响。
前白蛋白与氮平衡之间相关性：最后，在平均氮平衡为正的患者中，前白蛋白变化明显更高，这一趋势在入院时病情较轻的患者中最为突出。这些结果与Church和Hill在1987年发表的关键研究相呼应，他们报道了普外科患者在肠外营养的第一周和第二周，正氮平衡与前白蛋白水平升高显著相关。考虑到ICU环境中氮平衡评估的复杂性、耗时和波动性，动态评估作为合成代谢能力指标的前白蛋白可能成为未来研究的重点。
研究优势：我们研究的关键优势之一在于纳入了大量超过7年的危重患者，在ICU住院期间多次进行前白蛋白测定，并提供了营养实践的详细数据。此外，我们的统计方法有助于全面和动态评估营养支持对前白蛋白值的影响，同时考虑到炎症或器官衰竭程度等共同因素。这些结果跨越整个ICU住院时间，进一步验证了入院第一周的时间，这一时期有许多因素，如炎症和器官衰竭，可能会影响白蛋白前评估的表现。此外，多次进行前白蛋白测定的患者数据缺失的发生率极低(<5%)，这可归因于使用直接从ICU电子图表软件提取的真实前瞻性记录数据。同样，我们对能量和蛋白质摄入量的估计也特别准确，因为我们报告了给患者的实际摄入量(肠内、肠外和葡萄糖溶液)，而不是处方，这在文献中描述了一个主要的差异。
研究局限性：首先，本研究是单中心的，这可能会限制其外部有效性。其次，由于难以精确量化单个餐盘的热量含量，因此没有收集有关口服营养摄入的数据。第三，我们报告了D14后有限数量的白蛋白测量，这段时间超过了急性损伤，营养支持作为支持功能康复的一种手段可能是真正感兴趣的。最后，我们的研究重点是前白蛋白在预测ICU预后和评估营养支持有效性方面的表现。我们故意省略了它作为ICU入院时营养不良的标志，因为我们的研究中缺乏先前营养状况的数据，因为它的效用是有争议的，而且可能不如入院时的临床评分和白蛋白水平有效。
五、结论与展望
在这项针对重症患者的大型队列研究中，本研究结果表明，在整个ICU住院期间进行前白蛋白动态评估的相关性有以下几个原因：首先，前白蛋白初始值以及第一周的变化是ICU患者预后(包括死亡率)的良好预测指标；其次，能量或蛋白质摄入与前白蛋白变化之间的显著相关性，特别是在疾病更严重的高危患者中，表明前白蛋白动态评估在评估ICU营养支持的充分性和有效性方面具有相关性。
这些发现加强了量身定制营养管理的必要性，同时为监测营养支持提供了一种可获得的、具有成本效益的、每周可重复的选择。
本研究结果将促进独立于炎症的其他营养生物标志物的开发，其单独或联合使用可以为识别合成代谢阶段的过渡提供新的工具，并随后指导ICU环境中的每日摄入量。
最后，未来的干预性试验应该评估前白蛋白引导的营养支持策略对危重患者的相关性。
译者：奚才华，华山医院虹桥院区神经监护室主治医师，在导师胡锦教授的指导下从事神经重症亚专业的临床与科研工作。
